温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

1       指示和用法

1.1BARFV600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

塔芬尔 ® 作为一种单一的药物用于治疗无法切除或转移的黑色素瘤患者的BSFV600E突变,由fda认可的测试检测。

1.2BARFV600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

如fda批准的试验所检测到的,塔芬尔与特拉米替尼联合治疗无法切除或转移的黑色素瘤(brf600e或v600k突变)患者 [见剂量和用药(2.1)] .

1.3辅助性治疗BLUV600E或V600K突变阳性黑色素瘤

在完全切除后,塔芬尔与特拉米替尼联合应用于黑色素瘤患者的辅助治疗,如fda批准的试验所检测到的白色素瘤V600E或V600K突变,以及淋巴结的累及。 [见剂量和用药(2.1)] .

1.4BARFV600E突变阳性转移

对于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,如fda批准的试验所检测到的,塔芬尔与特拉米替尼联合治疗的是BFFV600E突变患者。 [见剂量和用药(2.1)] .

1.5BARFV600E突变阳性局部晚期甲状腺癌或转移性甲状腺癌

对于局部晚期或转移性间变性甲状腺癌(ATC)患者,在没有令人满意的区域性治疗选择的情况下,使用塔芬尔与特拉米提尼联合治疗,可作为治疗的参考。 [见剂量和用药(2.1)] .

1.6BARFV600E突变阳性不能切除或转移的固体肿瘤

塔芬尔与特拉米替尼联合治疗成人和儿童1岁及1岁以上患有BARFV600E突变的不可切除或转移性实体瘤的患者。 [见剂量和用药(2.1)] .这一指标是根据总体答复率和答复期限在快速核准下核准的 [see Clinical Studies (14.6)] .此指征的持续批准可能取决于在确认性试验中对临床效益的核实和说明。

1.7BARFV600E突变阳性低度胶质瘤

塔芬尔与特拉米替尼联合治疗1岁以上小儿低等级胶质瘤(LUG)患者,其突变需要全身治疗。 [见剂量和用药(2.1)] .

1.8使用限制

• 由于已知的对BARF抑制的固有耐药性,没有发现用于治疗结直肠癌的塔芬拉。 [见适应证和用法(1.6),临床药理学(12.1)] .
• 对于野生BARF型实体瘤患者,没有建议使用塔芬治疗 [见警告和预防措施(5.2)] .

2       剂量和管理

2.1病人选择

黑色素瘤

• 在以塔芬拉作为单一药物进行治疗之前,确认肿瘤标本中存在BLUV600E突变 [见警告和预防措施(5.2),临床研究(14.1)] .
• 在开始用塔芬拉和特拉米提尼治疗之前,确认肿瘤标本中是否存在BLUV600E或V6000K突变 [see Warnings and Precautions (5.2), Clinical Studies (14.2, 14.3)] .
• 有关fda批准的用于检测黑色素瘤的BLUV600突变的测试信息可在以下网站查阅: //www.fda.gov/伙伴诊断 .

非小细胞肺癌

在使用塔芬拉和特拉米提尼治疗前,确认肿瘤标本中存在BLUV600E突变。 [see Clinical Studies (14.4)] .

关于fda批准的检测BLUV600E突变的检测信息可在以下网站查阅: //www.fda.gov/伙伴诊断 

自动控制中心

在使用塔芬拉和特拉米提尼治疗前,确认肿瘤标本中存在BLUV600E突变。 [see Clinical Studies (14.5)] .目前还没有一个fda批准的检测抗逆转录病毒血清变异的测试。

固体肿瘤

在使用塔芬拉和特拉米提尼治疗前,确认肿瘤标本中存在BLUV600E突变。 [see Clinical Studies (14.6)] .一项fda批准的检测除黑色素瘤和NSCLC以外的实体肿瘤的BLUV600E突变的试验目前还没有。

低级胶质瘤

在使用塔芬拉和特拉米提尼治疗前,确认肿瘤标本中存在BLUV600E突变。 [see Clinical Studies (14.7)] .目前还没有一个fda批准的检测brfv600e突变的测试。

2.2推荐剂量

塔芬尔胶囊

成年病人

成人患者建议的塔芬尔胶囊剂量为每天口服两次150毫克 [见剂量和用药(2.3)] .

小儿科病人

对于体重至少26千克的小儿患者,建议服用塔芬尔胶囊的剂量以体重为基础(表1) [见剂量和用药(2.3)] .对于体重小于26千克的患者,尚未确定建议剂量的塔芬尔胶囊。

表1小儿病人泰芬尔胶囊推荐剂量(体重)

口服悬吊片

建议口服悬吊达芬拉片的剂量以体重为基础(表2) [见剂量和用药(2.3)] .

表2建议口服悬吊泰芬拉片剂量(重量)

• 对于那些患有不可切除或转移性黑色素瘤或实体肿瘤、转移性NSCLC或局部晚期或转移性甲状腺癌的患者,建议的治疗期限是在疾病进展或不可接受的毒性之前。
• 在辅助性黑色素瘤的治疗中,建议的治疗期限是直到疾病复发或不可接受的毒性长达一年。
• 建议的治疗持续时间的小儿患者与肝萎缩,直到疾病进展或不可接受的毒性。

请参阅特拉米替尼处方信息建议的特拉米替尼给药信息。

2.3行政

• 每天同一时间带塔芬拉,大约间隔12小时。
• 在饭前1小时或餐后2小时内服用塔芬拉 [see Clinical Pharmacology (12.3)] .
• 不要在下一次服用塔芬拉后6小时内服用错过的泰芬拉。
• 如果在给药后发生呕吐,不要额外服用。在预定时间服用下一次剂量。

塔芬尔胶囊

• 不要打开、压碎或打碎塔芬拉胶囊。

口服悬吊片

• 在使用口服悬吊液之前,指导护理人员(如果适当的话,指导病人)适当给药和给药用于口服悬吊液。
• 不要吞下整个,咀嚼或压碎塔芬拉片,以进行口服悬吊。

筹备和管理

• 用大约5毫升的水准备1-4片,用大约10毫升的水准备5-15片。
• 轻轻搅拌水和规定数量的药片与一茶匙的处理,直到药片完全溶解。可能需要至少3分钟才能完全溶解这些药片。口服悬液片一旦溶解,悬液将呈云白色.
• 用杯、口服注射器或喂养管注射后立即注射悬液。
• 如果在准备完毕后30分钟内没有实施,请取消暂停。

2.4针对不良反应的剂量调整

表3和表4列出了与塔芬尔有关的不良反应的剂量减少情况。

表3塔芬尔胶囊不良反应推荐剂量减少

表4针对不良反应口服悬吊片的推荐剂量减少

表5列出了与塔芬尔有关的不良反应的剂量调整。

表5塔芬尔不良反应推荐剂量修改

A 国家癌症研究所不良事件通用术语标准(美国国家癌症研究院)第4.0版。

b 请参见表3和表4关于塔芬尔建议的剂量减少。

C 对于下列特拉米替尼不良反应,不建议对塔芬拉注射特拉米替尼:视网膜静脉闭塞(RVO),视网膜色素上皮脱离(RPE),间质性肺疾病/肺炎,和未复杂的静脉血栓栓塞。新的原发性皮肤恶性肿瘤不需要对塔芬拉进行剂量修饰。

请参阅特拉米替尼处方的信息,说明与特拉米替尼相关的不良反应的剂量改变。

3       剂量形式和长处

塔芬拉胶囊:

• 50毫克:深红色胶囊上印有"GsTew"和"50毫克"。
• 75毫克:深粉红色胶囊上印着"GSLFF"和"75毫克"。

口服悬吊片:

• 10毫克:白色到浅黄,圆形,双onvex6mm的平板电脑与"D"在一边,而"NVR"在另一边,含有浆果味。

4       禁忌症

什么都没有。

5       警告和预防措施

5.1新的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

泰芬拉尔单一疗法(成人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] 皮肤鳞状细胞癌(CUCC)和角化棘瘤分别占11%和4%。基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤分别占4%和1%。

塔芬尔服用特拉米提尼(成年人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,2%的患者发生CUCC(包括角化棘瘤)。基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤分别占3%和1%.

塔芬尔使用特拉米提尼(小儿科) :在集合安全人群中,1%的患者出现新的原发性黑色素瘤。

在开始治疗前每2个月进行一次皮肤病学评估,在停止治疗后最多6个月。

非皮肤恶性肿瘤

基于其作用机制,塔芬拉可以通过突变或其他机制激活RAS促进恶性肿瘤的生长和发展。 [见警告和预防措施(5.2)] .

塔芬尔单一疗法和特拉米蒂尼治疗塔芬尔成人安全人群的集合 [see Adverse Reactions (6.1)] ,1%的病人出现非皮肤恶性肿瘤。

监测接受麻醉药治疗的患者是否有非皮肤恶性肿瘤的征象或症状。永久性停止对RAS突变阳性非皮肤恶性肿瘤的治疗 [见剂量和用药(2.4)] .

5.2在BARF野生型肿瘤中促进肿瘤

体外实验表明,在BARF抑制剂作用下,MAP-激酶信号的激活和BARF野生型细胞增殖的增加是自相矛盾的。证实在以单一制剂或曲米提尼为混合剂的塔芬拉启动前,有证据表明BLUV600E或V6000K的突变状态 [见指数和使用(1.6),剂量和用药(2.1)] .

5.3出血

出血,包括严重的出血,定义为症状性出血在一个危急地区或器官,可能发生在塔芬尔与特拉米替尼。据报有致命病例。

塔芬尔服用特拉米提尼(成年人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,17%的患者发生出血事件;3%的患者发生肠胃出血;0.6%的患者发生颅内出血;0.5%的患者发生致命性出血。死亡事件为脑出血和脑干出血。

塔芬尔使用特拉米提尼(小儿科) :在集合安全人群中,25%的患者发生出血事件;最常见的出血类型是鼻出血(16%)。严重出血发生率为3.6%,包括胃肠道出血(1.2%)、脑出血(0.6%)、子宫出血(0.6%)、术后出血(0.6%)和鼻出血(0.6%)。

永久停止塔芬拉所有4级出血事件和任何三级出血事件没有改善。为3级出血性事件扣留塔芬尔;如果改善,在下一次低剂量水平恢复。

5.4心肌病

塔芬尔服用特拉米提尼(成年人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,心肌病,定义为左室射血分数比基线下降10%以上,低于正常(LLN)的机构下限,发生在6%的患者中。在3%和1%的患者中,心肌病的发生导致泰芬拉剂量中断或停止.在50名接受塔芬尔治疗的病人中,45人的心肌病得到了治疗。

塔芬尔使用特拉米提尼(小儿科) :在集合安全人群中,9%的患者发生了心肌病,定义为从基线到机构LLLN下降10%以上。

以超声心动图或多门路采集扫描评估LVTF,在塔芬拉与特拉米替尼联合启动前,在启动后一个月,然后2至3个月间隔治疗。对于有症状的心肌病或无症状的左室功能障碍,从低于机构LLN的基线中扣除泰芬拉20%。心脏功能恢复后,在相同剂量水平上恢复塔芬拉,至少恢复到机构性LLN,与基线相比绝对降低10%。 [见剂量和用药(2.4)] .

5.5葡萄膜炎

泰芬拉尔单一疗法(成人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,葡萄膜炎的发生率为1%。

塔芬尔服用特拉米提尼(成年人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,有2%的患者发生葡萄膜炎。

塔芬尔使用特拉米提尼(小儿科) :在集合安全人群中,1.2%的患者发生了葡萄膜炎。

临床试验中使用的治疗方法包括类固醇和散眼药水。监察病人的视觉征象及葡萄膜炎的征象(例如:,视力改变,恐惧症,眼痛)。如果诊断为虹膜炎,进行眼治疗并继续不加剂量修饰。严重葡萄膜炎如轻微或中度葡萄膜炎对眼内治疗没有反应,可停止治疗并按临床提示进行治疗。如果提高到0或1级,则在相同或较低剂量下恢复塔芬拉。永久性停止塔芬拉的持续性2级或6周以上葡萄膜炎 [见剂量和用药(2.4)] .

5.6严重发热反应

严重的发热反应和任何严重并发低血压、僵硬或寒战、脱水或肾衰竭的发烧都可能发生在塔芬尔。

与单剂塔芬尔相比,塔芬尼给药后热病的发生率和严重程度增加。 [see Adverse Reactions (6.1)] .

泰芬拉尔单一疗法(成人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,30%的病人出现发烧(严重或不严重)。大约13%的患者经历了三次或三次以上的离散发作。6%的患者出现严重的发热反应和任何严重并发低血压、僵硬或寒战的发烧。

塔芬尔服用特拉米提尼(成年人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,有58%的病人发烧。5%的患者出现严重的发热反应和任何严重并发低血压、僵硬或寒冷、脱水或肾功能衰竭的发烧。4%的患者因低血压、3%的患者因脱水、2%的患者晕厥、1%的患者因肾衰竭、1%的患者因严重寒战/僵硬而并发症。

塔芬尔使用特拉米提尼(小儿科) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,66%的病人出现发烧。

如果病人的体温大于100°F,则在使用单一疗法时不要使用塔芬尔,同时使用塔芬尔和特拉米提尼。如果复发,治疗也可以在发烧的第一症状中断 [see Adverse Reactions (6.1)] .发烧可能会伴有低血压、僵硬或寒战、脱水或肾衰竭。评估感染的征象和症状,并监测血清肌酐和其他肾功能在严重发热期间和之后的证据。如果适当,塔芬尔,或塔芬尔和特拉米提尼联合使用时,如果患者从发热反应中恢复至少24小时,无论是同剂量还是低剂量,均可重新启动。 [见剂量和用药(2.4)].如果患者先前有严重发热反应或并发症引起的发烧,在恢复塔芬尔时,作为二次预防。服用皮质类固醇,强的松,每日10毫克),为期至少5天,用于第二次或随后的发热,条件是在发烧3天内温度没有回到基线,或用于与脱水、低血压、肾衰竭或严重寒战/僵硬等并发症有关的发热,没有证据表明存在主动感染。

5.7严重皮肤毒性

严重的皮肤不良反应(疤痕),包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和药物反应嗜酸性粒细胞增多症和全身症状(着装),这些可能是危及生命的或致命的,已经在塔芬拉治疗期间报告。 [see Adverse Reactions (6.2)] .

塔芬尔服用特拉米提尼(成年人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] ,1%的患者有其他严重的皮肤毒性。

塔芬尔使用特拉米提尼(小儿科) :在集合安全人群中,1.8%的患者发生严重的皮肤和皮下组织紊乱事件。

监视新的或恶化的严重皮肤反应。永久停止泰芬拉的疤痕 [见剂量和用药(2.4)] .对于其他皮肤毒性,因无法忍受或严重的皮肤毒性,扣留塔芬尔。皮肤毒性改善或恢复的患者在三周内以较低剂量恢复塔芬拉。如皮肤毒性在3周内没有改善,应永久停止使用塔芬 [见剂量和用药(2.4)] .

5.8高血糖

泰芬拉尔单一疗法(成人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] 14%的有糖尿病病史的患者接受了塔芬尔治疗,需要更大程度的降血糖治疗。3级和4级高血糖患者占3%。

塔芬尔服用特拉米提尼(成年人) *集合安全人口 [see Adverse Reactions (6.1)] 15%的糖尿病病史患者曾接受过塔芬拉的特拉米替尼治疗,需要更多的低血糖治疗。3级和4级高血糖患者占2%。

塔芬尔使用特拉米提尼(小儿科) :在集合安全人群中,3级和4级高血糖事件发生在1%的患者中。

在早期糖尿病或高血糖患者开始时监测血清葡萄糖水平,并作为临床上的适当药物给予塔芬尔。启动或优化临床提示的抗高血糖药物。

5.9葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

在葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者中,含磺胺胺的塔芬酸具有潜在的溶血性贫血风险。服用塔芬尔时监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血征象。

4.14与综合治疗相关的风险

塔芬尔建议与特拉米提尼联合使用。在塔芬尔与特拉米提尼联合使用之前,审查特拉米提尼的处方信息,以了解特拉米提尼的严重风险。

5.11食管血细胞性淋巴组织细胞增多

应用特拉米替尼治疗塔芬尔后,在市场环境下观察到了食管淋巴细胞增多症(HLH)。如果怀疑HLH,中断治疗。如果HLH得到确认,停止治疗并启动适当的HLH管理。

5.12胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制,塔芬尔在给予孕妇时会对胎儿造成伤害。 达布拉菲尼布 大鼠的致畸和胚胎毒性剂量是成人临床推荐剂量人类接触剂量的三倍。告知孕妇胎儿的潜在危险。建议有生殖潜能的女性患者使用有效的非激素避孕方法,因为在使用泰芬治疗期间和最后一次服用后两周内,泰芬拉会使激素避孕措施失效 [see Drug Interactions (7.2), Use in Specific Populations (8.1, 8.3)] .

6       反反应

在标签的其他地方描述了下列临床上的重大不良反应:

• 新的原发性恶性肿瘤 [见警告和预防措施(5.1)]
• BARF野生型肿瘤中肿瘤的促进作用 [见警告和预防措施(5.2)]
• 出血 [见警告和预防措施(5.3)]
• 心肌病 [见警告和预防措施(5.4)]
• 葡萄膜炎 [见警告和预防措施(5.5)]
• 严重发热反应 [见警告和预防措施(5.6)]
• 严重皮肤毒性 [见警告和预防措施(5.7)]
• 高血糖 [见警告和预防措施(5.8)]
• 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 [见警告和预防措施(5.9)]
• 血细胞性淋巴组织细胞增多 [见警告和预防措施(5.11)]

有额外的不良反应与特拉米替尼。请参阅为补充信息提供信息的特拉米提尼。

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,药物临床试验中观察到的不良反应率无法直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较,而且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

成人安全池

警告和预防措施中所描述的塔芬拉尔单一疗法集合安全人群反映了塔芬拉尔口服150毫克,在586名患有各种实体肿瘤的患者中作为单一药物服用了两次,其中包括BARFV600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤,登记在第2、3、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、2、6、6、在这586名以单一制剂接受塔芬拉治疗的患者中,46%的人暴露在6个月或更长时间内,15%的人暴露在超过一年的时间内。

警告和预防措施中描述的塔芬拉(成年人)服用特拉米提尼的集合安全人群反映了对塔芬拉150毫克口服剂量的暴露,每天两次与特拉米提尼2毫克口服,一次,每天一次,在1087名登记的患者中,采用米制、MEK113583、MEC111504、COBBY、COBBI-V、COM-AD,以及具有不可切除或转移性黑色素瘤、辅助黑色素的brF113928。瘤或NSCLC。在这1087名接受塔芬尔治疗的病人中,70%的人在6个月或更长的时间内接触了塔芬尔,21%的人在超过一年的时间内接触了塔芬尔。

小儿安全池

警告和预防措施中所描述的儿童集合安全人群反映了暴露于基于重量的塔芬拉口服,每天两次与特拉米提尼联合服用,共对166名儿童患者进行两次试验:多中心、开放标签、多延圈研究,对需要系统治疗的BARFV600E突变阳性胶质瘤的儿童患者进行多中心研究(研究G2201;n=123),对难治或难治或难治的儿童患者进行多中心、开放拉贝尔、多连体研究。MAPK通路激活复发性实体瘤(研究X2101;n=43) [see Clinical Studies (14.6, 14.7)].在166名接受塔芬尔治疗的病人中,84%的人在6个月或更长的时间内接触塔芬尔,70%的人在超过一年的时间内接触塔芬尔。最常见(约20%)的不良反应是发热(66%)、皮疹(54%)、头痛(40%)、呕吐(38%)、肌肉骨骼疼痛(36%)、疲劳(31%)、干性皮肤(31%)、腹泻(30%)、恶心(26%)、鼻出血和其他出血事件(25%)、腹痛(24%)和皮炎(23%)。最常见的3或4级实验室异常为中性粒细胞减少(20%),丙氨酸转氨酶增加(3.1%),天冬氨酸转氨酶增加(3.1%)。

无法切除或转移的V600E或V600K突变阳性黑色素瘤

作为单一的特工

通过多中心、国际、开放标记、随机(3:1)、对照试验,对250名无法切除或转移性V600E突变阳性黑色素瘤患者每天两次口服150毫克(n=187)或达卡巴津1000毫克/米,评价塔芬拉的安全性。 2 每三周静脉注射(n=63) [see Clinical Studies (14.1)] .试验排除了异常LVTF或心瓣膜形态(2级),心电图上纠正QT间隔(480毫秒),或已知的G6PD缺乏病史的患者。塔芬拉尔治疗患者的治疗中位数为4.9个月,达卡巴津治疗患者的治疗中位数为2.8个月。接触塔芬尔的人口有60%为男性,99%为白人,年龄中位数为53岁。

最常见的不良反应(大于20%)在塔芬治疗的患者中,依次是高角化症,头痛,热度,关节痛,乳头瘤,脱发,和棕榈-足底红肿综合征(PPES)。

结果表明,不良事件的发生率,导致研究药物的永久停止,对塔芬尔治疗的患者为3%,对达卡拉巴津治疗的患者为3%。导致塔芬拉剂量减少的最常见的不良反应是:发热(9%)、PPES(3%)、寒战(3%)、疲劳(2%)和头痛(2%)。表6和表7分别显示了塔芬拉作为一种单一药物的不良反应和实验室异常。

表6选择使用塔芬尔治疗的患者发生在10%(所有等级)或2%(3或4级)的不良反应。 A

简称:CUCC,皮肤鳞状细胞癌,包括皮肤和角化棘瘤的鳞状细胞癌;NA,不适用。

A 不良反应,报告使用的美德拉和分级使用美国国家科学研究院的第4.0版毒性评估。

b 4级不良反应局限于角化过度(N=1)和便秘(N=1)。

C 包括皮肤乳头瘤和乳头瘤。

D CUCC的病例必须按每项议定书的三级报告。

表7实验室异常从基线发生的较高发生率的塔芬尔治疗患者的发病率恶化[不同年级之间的差异大于5%(所有年级)或大于2%(3或4年级)] A

A 不良反应,报告使用的美德拉和分级使用美国国家科学研究院的第4.0版毒性评估。

b 4级实验室异常仅限于低磷酸血症(n=1)。

在不到10%的患者(n=586)中观察到的其他临床上重要的不良反应包括:

• 胃肠道: 胰腺炎
• 免疫系统: 过敏性表现为大皮疹
• 肾和泌尿: 间质性肾炎
• 泰芬尔和特拉米提尼

对559例未经治疗、无法切除或转移的患者、BARFV600E或V6000K阳性黑色素瘤患者进行了泰芬尔注射后的安全性评价,他们在两次试验中接受了塔芬尔治疗(N=209)、一次多中心、双盲、随机(1:1)、主动控制试验和C-V研究(N=350)、一个多中心、开放标记,随机化(1:1),主动控制试验。在这两项试验中,患者每日两次口服塔芬拉150毫克,每天一次口服特拉米提尼2毫克,直到疾病发展或不可接受的毒性。两项试验均排除了异常LVTF患者,6个月内急性冠状动脉综合征病史,二级或较大充血性心力衰竭病史(纽约心脏协会),视网膜静脉闭塞(RVO)或视网膜色素上皮脱离(RPT)史,QTCB间隔~480M秒,治疗难治性高血压,心律失常,活动性脑转移,或已知的G6缺乏性PD病史[see Clinical Studies (14.2)].

在这559例患者中,199例(36%)在6个月到12个月的时间里接触了塔芬,而185例(33%)在1年以上的时间里接触了塔芬。年龄中位数为55岁(范围:18~91岁),57%为男性,98%为白人,72%为基线ECOG表现状态0,28%为基线ECOG表现状态1,64%为M1C阶段疾病,35%为基线高乳酸脱氢酶(LDH),0.5%有脑转移史。

在康比-D和康比-V研究中,塔芬尔患者最常见的不良反应是:发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛和咳嗽。在临床研究中总结了在康比-D研究中登记的患者的人口学和基线肿瘤特征。 [see Clinical Studies (14.2)] .接受塔芬尔加特拉米提尼治疗的患者中位数暴露时间为11个月(范围:3天至30个月)。在209名接受塔芬尔加特拉米提尼治疗的患者中,26%的人在6个月到12个月的时间里接触了塔芬尔,而46%的人在一年内接触了塔芬尔。

在康比的研究中,11%的患者出现了导致停止服用塔芬尔的不良反应,其中最常见的是发热(1.9%)。26%的塔芬尔加特拉米替尼患者出现了导致塔芬尔剂量减少的不良反应;最常见的是发热(14%)、中性粒细胞减少(1.9%)、皮疹(1.9%)和寒战(1.9%)。导致塔芬尔剂量中断的不良反应发生在56%服用塔芬尔加特拉米替尼的患者中;最常见的是发热(35%)、寒战(11%)、呕吐(7%)、恶心(5%)和弹射分数下降(5%)。  

表8和表9分别出现了不良反应和实验室异常。

表8选择10%(各年级)的塔芬尔治疗患者的不良反应。 A

A NCICTCAE版本4.0。

b 四级不良反应仅限于头痛(n=1)。

C 包括皮疹全身性,皮疹瘙痒,红斑皮疹,丘疹,水疹,黄疹,丘疹和皮疹毛囊炎。

其他临床上重要的不良反应,塔芬尔跨越共比D和共比V的研究(n=559)观察到在不到10%的患者谁接受塔芬尔与特拉米蒂尼:

• 胃肠道: 结肠炎、肠胃穿孔、胰腺炎
• 免疫学: 结节病
• 皮肤和皮下组织: 神经鞘炎

表9选择在基线发生在10%以上(各年级)与特拉米替尼治疗的塔芬拉患者的实验室异常恶化情况。

A 在这些实验室测试中,分母是556。

b 在这些实验室测试中,组合臂的分母是208,塔芬拉臂是208-209。

C 4级不良反应限制在高血糖(n=4),低钠血症和低磷血症(每个n=1)在集合组合臂;高血糖(n=1)在共同研究组合臂;低磷血症(n=1)在塔芬拉臂。

辅助治疗BLUV600E或V600K突变阳性黑色素瘤

对435例三期黑色素瘤患者(完全切除后接受至少一次研究治疗者)使用特拉米替尼进行了安全性评价。 [see Clinical Studies (14.3)] .患者每日口服150毫克,12个月每日口服2毫克。试验排除了异常LVTF患者;6个月内的急性冠状动脉综合征、冠状动脉成形术或支架植入病史;二级或较大的充血性心力衰竭(纽约心脏协会);QTC间隔长480米;治疗难治性高血压;无控制性心律失常;或RVO病史。

与特拉米替尼联合服用塔芬尔的患者暴露于塔芬尔的中位数持续时间为11个月(范围:0-12)。在435名接受塔芬尔联合特拉米提尼治疗的患者中,71%的患者在6个月内接触了塔芬尔。接受塔芬尔治疗的患者中位数年龄为50岁(范围:18~89岁),56%为男性,99%为白人,92%为基线ECOG表现状态0,8%为基线ECOG表现状态1。

最常见的不良反应(大于20%)的患者接受塔芬尔给予特拉米提尼:发热,疲劳,恶心,头痛,皮疹,寒战,腹泻,呕吐,关节痛和肌痛。

25%、35%和66%的患者发生了导致塔芬拉停止、剂量减少或剂量中断的不良反应;其中最常见的是发热和寒战。

表10总结了至少20%的塔芬尔患者的不良反应。

表10对照研究中有20%的患者出现不良反应 A

A NCICTCAE版本4.0。

b 包括发热和高热。

C 包括疲劳、乏力和不适。

D 包括头痛和紧张性头痛。

e 包括皮疹,黄斑皮疹,黄斑皮疹,全身皮疹,红斑性皮疹,丘疹性皮疹,丘疹性皮疹,结节性皮疹,水疹和皮疹。

f 包括肌痛,肌肉骨骼疼痛,肌肉骨骼胸痛。

在接受特拉米替尼注射塔芬尔治疗的患者中,不到20%的患者观察到其他临床上重要的不良反应:视力模糊(6%),射出分数下降(5%),横纹肌溶解(<1%)和结节病(<1%)。

表11概述了实验室异常情况。

表11实验室异常恶化的基线发生在超过20%的患者中

简称:ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶。

A 发病率是根据有基线和至少一个在研究实验室测量的患者人数计算的:

塔芬拉加特拉米提尼(范围:429-431)和安慰剂臂(范围:426-428)。

试验委员会(发烧管理研究)

共同体评估了经修订的热病管理算法对接受治疗的患者与发热相关结果的影响。 达布拉菲尼布 曲米替尼辅助治疗完全切除后的BLUV600阳性黑色素瘤。热病管理算法同时中断了 达布拉菲尼布 当病人的体温大于100.4华氏度时。

4.3%的患者出现3-4级热病,5.1%的患者出现热病住院,2.2%的患者出现伴有并发症(脱水、低血压、肾功能障碍、晕厥、严重寒战)的热病住院,2.5%的患者出现因热病而中断治疗。

非小细胞肺癌

在多中心、多束、非随机、开放标记试验中,对93例未经治疗(N=36)和先前治疗(N=57)的转移性BARFV600E突变阳性NSCLC患者进行了泰芬尔注射时的安全性评价(研究BRF113928)。患者每日服用150毫克塔芬拉,每日口服2毫克,直到疾病发展或不可接受的毒性。试验排除了异常LVTF患者、6个月内的急性冠状动脉综合征病史、二级或较大充血性心力衰竭病史(纽约心脏协会)、QTC间隔长~480毫秒、治疗难治性高血压、不受控制的心律失常、活动性脑转移、间质性肺病或肺炎病史,或历史或目前的RVO。 [see Clinical Studies (14.4)].

在93例患者中,53例(57%)在6个月内暴露于塔芬拉和特拉米提尼;27例(29%)暴露于塔芬拉和特拉米提尼超过1年。年龄中位数为65岁(范围:41至91岁);46%为男性;85%为白人;32%的人有基本的ECOG表现状态0,61%的人有ECOG表现状态1;98%的人有非鳞状组织学;12%的人现在吸烟,60%的人以前吸烟,28%从未吸烟。

这93例患者最常见的不良反应是:发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、干性皮肤、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

18%的患者出现了导致塔芬拉停药的不良反应;最常见的是发热(2.2%)、弹射分数降低(2.2%)和呼吸窘迫(2.2%)。35%的患者出现不良反应,导致达芬尔减少剂量;最常见的是发热(10%)、腹泻(4.3%)、恶心(4.3%)、呕吐(4.3%)和中性粒细胞减少(3.2%)。62%的患者出现了导致达芬尔剂量中断的不良反应;最常见的是发热(27%)、呕吐(11%)、中性粒细胞减少(8%)和寒战(6%)。

表12和表13分别出现不良反应和实验室异常的塔芬尔与特拉米替尼在研究的brf113928。

表12在20%(各年级)的患者中发生的不良反应与塔芬尔给予特拉米替尼在研究 A 

A NCICTCAE版本4.0。

b 包括疲劳、不适和虚弱。

C 包括周围水肿、水肿和全身水肿。

D 包括皮疹、全身皮疹、丘疹、黄斑皮疹、斑疹和脓疹。

e 包括吐血、血肿、鼻出血、紫脓、血尿、蛛网膜下腔出血、胃出血、膀胱出血、挫伤、便血、注射部位出血、肺出血和腹膜后出血。

其他临床上重要的不良反应,在不到10%的NSCLC患者中观察到的塔芬尔与特拉米替尼联合服用塔芬尔:

• 胃肠道: 胰腺炎
• 肾和泌尿: 肾间质性肾炎

表13治疗-紧急实验室异常发生在20%以上(各年级)的患者谁与塔芬尔与特拉米替尼研究

简称:ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶。

A 在这些实验室测试中,分母是90。

b 在这些实验室测试中,分母是91。

晚期BARF600E突变阳性肿瘤

研究

在多组、多中心、无随机、开放标记的研究中,评价了塔芬尔在使用特拉米替尼治疗时的安全性,并对具有BARFV600E突变的成人癌症患者进行了研究(研究brf117019)。共有206名患者参加了试验,其中36人参加了ATC队列,105人参加了特定实体肿瘤组,65人参加了其他恶性肿瘤组。 [see Clinical Studies (14.5, 14.6)] .患者每日服用150毫克塔芬拉,每日口服2毫克,直到疾病发展或不可接受的毒性。

在这206例患者中,103例(50%)暴露于塔芬尔超过1年,101例(49%)暴露于特拉米提尼超过1年。年龄中位数为60岁(范围:18至89岁);56%为男性;79%为白人;34%为基线ECOG表现状态0,60%为ECOG表现状态1。

严重不良反应发生在45%的患者谁接受塔芬尔联合曲米提尼。5%的患者有严重的不良反应,包括发热(11%)和肺炎(6%).3.9%的塔芬尔联合曲米替尼患者出现致命的不良反应。1%的患者发生的致命不良反应包括脓毒症(1.9%)。

13%的患者因不良反应而永久性中断治疗。1%的患者的不良反应导致永久治疗中断,包括恶心(1.5%)。

由于不良反应导致剂量中断的患者占55%。5%的患者需要中断剂量的不良反应包括发热(22%)、寒战(9%)、疲劳(6%)、中性粒细胞减少(6%)和恶心(5%)。

由于不良反应导致的剂量降低在44%的患者中发生.5%的患者需要减少剂量的不良反应包括发热(18%)、寒战(8%)和疲劳(6%)。

最常见的不良反应,包括实验室异常,列于表14和表15。

表14总结了研究中的不良反应,

表14用塔芬尔加特拉米提尼治疗成人患者的不良反应(大于20%)

A NCICTCAE版本4.0。

b 包括疲劳、乏力和不适。

C 包括周围水肿和周围肿胀。

D 包括皮疹,丘疹,红斑性皮疹,皮疹性脓包和丘疹。

e 包括鼻出血、血尿、挫伤、血肿、吐血、结膜出血、便血、直肠出血、痣出血、眼血、胃出血、牙龈出血、牙龈出血、吐血、颅内出血、出血、出血、出血、出血、大肠出血、口出血、口出血、口出血、口出血、口出血、咽出血、口出血、口出血、口出血、口出血、口出血、口出血、口出血,凝血酶原时间延长,肺血肿,视网膜出血,阴道出血,玻璃体出血。

f 包括咳嗽和有效的咳嗽。

g 包括肌痛,肌肉骨骼胸痛,肌肉骨骼疼痛。

临床相关不良反应,包括弹射分数下降(8%),葡萄膜炎(1.9%)和过敏反应(1.9%)20%的成年患者联合服用塔芬尔。

表15总结了研究中的实验室异常。

表15选择用塔芬拉加特拉米替尼治疗的成年患者从基线恶化的实验室异常(大于20%),研究

简称:ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶。

A 根据基线值和至少一个治疗后值的患者人数,用于计算比率的分母从199到202不等。

小儿实体肿瘤阳性

Study CTMT212X2101 (X2101)

在难治性或复发性实体肿瘤小儿患者(n=48)的多中心、开放标记、多胁迫研究X2101中,评价了塔芬尔在使用特拉米替尼治疗时的安全性。 [see Clinical Studies (14.6)] .在C区(剂量上升)和D区(群群扩张)中,暴露于塔芬尔的中位数持续时间分别为20.8个月和24.9个月。在C和D部分中,接触特拉米提尼的中位数持续时间分别为20.8个月和24.4个月。接受塔芬尔治疗的小儿中位数年龄为9岁(范围:1-17)。

46%的塔芬尔联合曲米替尼治疗患者出现严重不良反应。5%的患者严重不良反应为发热(25%)和射出分数下降(6%).由于不良反应导致的永久性治疗中断的患者占21%。导致3%患者永久治疗中断的不良反应包括ALT增加(6%),AST增加(4.2%)和射出分数减少(4.2%)。由于不良反应导致的剂量中断在73%的患者中发生。5%的患者需要中断剂量的不良反应包括发热(56%)、呕吐(19%)、中性粒细胞减少(13%)、皮疹(13%)、射出分数下降(6%)和葡萄膜炎(6%)。因不良反应而减少的剂量占25%.5%的患者需要减少剂量的不良反应包括发热(13%)。

最常见的不良反应,包括实验室异常,列于表16和表17。

表16总结了X2101研究中的不良反应。

表16X2101治疗塔芬尔加特拉米提尼的小儿不良反应(大于20%) A

A NCICTCAE版本4.0。

b 包括疲劳、乏力和不适。

C 包括皮疹,黄斑丘疹,红斑皮疹,丘疹,脓疱,黄斑皮疹。

D 包括皮炎棘状和粉刺。

e 包括腹部疼痛和腹部疼痛。

f 包括鼻出血、血尿、挫伤、血肿、斑斑、直肠出血和红细胞计数减少。

表17总结了X2101研究中的实验室异常。

表17在X2101研究中选择从基线恶化的小儿塔芬拉加特拉米替尼治疗的实验室异常(大于20%)

简称:ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶。

A 根据基线值和至少一个治疗后值的患者人数,用于计算比率的分母从39到48不等。

小儿恶性胶质瘤阳性

Study CDRB436G2201 (G2201)

在G2201研究中,对1~18岁儿童患者的塔芬尔与特拉米替尼联合使用的安全性进行了评价。需要首次全身治疗的低级胶质瘤患者随机(2:1)服用塔芬拉加特拉米替尼(N=73)或卡铂加长春新碱(N=33)。九例患者从卡普铂加长春新碱臂到塔芬拉和特拉米替尼臂。小儿患者在病情发展或无法忍受的毒性之前,每日两次口服加曲米替尼。对照臂部的患者服用卡铂和长春新碱的剂量为175毫克/米 2 1.5毫克/米 2,分别在10周的归纳课程中,接下来是8个6周的维持治疗周期,或直到疾病发展或无法忍受的毒性。在随机选择塔芬尔加特拉米替尼(N=73)的低级别胶质瘤患者中,95%的人暴露6个月或更长时间,71%的人暴露超过一年。

这些患者的中位年龄为10岁(范围:1至17岁);60%为女性;75%为白人,7%为亚裔,2.7%为黑人或非裔美国人,4%为其他种族,11%为不为人知或不报种族。

其中40%的患者出现严重的不良反应.3%患者的严重不良反应包括发热(14%)和呕吐(4%).

4%的患者因不良反应而永久停止服用塔芬尔。导致其永久性停止的不良反应包括寒战、疲劳、发热、体重增加和头痛。

由于不良反应导致塔芬尔剂量中断的患者占73%。5%的患者的不良反应包括热病(53%).

8%的患者因不良反应而减少TAFINLAR的剂量。2%的患者需要减少剂量的不良反应包括皮疹(2.7%)。最常见(≥15%)的不良反应是发热(68%)、皮疹(51%)、头痛(47%)、呕吐(34%)、肌肉骨骼痛(34%)、疲劳(33%)、腹泻(29%)、皮肤干燥(26%)、恶心(25%)、出血(25%)、腹痛(25%)、痤疮样皮炎(22%)、头晕(15%)、上呼吸道感染(15%)和体重增加(15%)。

较基线加重的最常见(≥20%)实验室异常是白细胞减少(59%)、碱性磷酸酶增加(55%)、贫血(46%)、中性粒细胞减少(44%)、AST增加(37%)、镁减少(34%)、镁增加(32%)、血小板减少(30%)、ALT增加(29%)和淋巴细胞增加(24%)。

表18总结了G2201研究中的不良反应。

表18在G2201研究中,接受塔芬尔联合特拉米提尼治疗的小儿急性肝缺血性脑室炎患者的不良反应(大于15%) A

A NCICCT4.03版。

b 包括腹泻、结肠炎、肠炎和肠炎。

C 包括腹部疼痛和上腹部疼痛。

D 包括口腔炎,口腔炎,口腔溃疡,口腔溃疡和舌炎。

e 包括发烧和体温上升。

f 包括疲劳和乏力。

g 包括头痛和偏头痛。

H 包括眩晕和眩晕。

我 包括周围神经病,周围运动神经病,周围感觉神经病,感觉异常,神经痛,感觉减退,和周围感觉神经病。

j 包括鼻出血、术后出血、血尿、上消化道出血和颅内出血。

k 包括皮疹、黄疹、丘疹、皮疹、丘疹、红疹、湿疹、多形性红斑、皮炎、皮炎、剥脱、皮肤剥落、棕榈----红斑综合征和大皮炎。

l 包括针状皮炎,粉刺,和粉刺脓包。

M 包括背痛,肌痛,四肢痛,关节痛,骨痛,非心脏性胸痛,颈部痛,肌肉骨骼僵硬。

表19总结了G2201研究中的实验室异常。

表19在G2201研究中,选择接受塔芬尔联合特拉米提尼治疗的小儿肝出血患者从基线恶化的实验室异常(大于20%)。 A

简称:ALT,丙氨酸氨基转移酶;AST,天冬氨酸氨基转移酶。

A 根据基线值和至少一个治疗后值的患者人数,用于计算比率的分母从D+TARM的70到73不等,C+VARM的9到33不等。

6.2市场营销后的体验

以下不良反应已确定在批准后使用塔芬尔与特拉米提尼。由于这些反应是自愿从人数不确定的人群中报告的,因此不可能总是可靠地估计其频率或确定与药物接触的因果关系。

皮肤病学的 *科学、科学和技术援助委员会(包括服装和特殊用途) [见警告和预防措施(5.7)]

免疫系统 :血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH) [见警告和预防措施(5.11)]

7       药物相互作用

7.1其他药物对塔芬拉的影响

强抑制剂CYP3a4或CP2C8可能会增加 达布拉菲尼布 [see Clinical Pharmacology (12.3)] .建议用强效抑制剂代替CYP3a4或CP2C8。如果同时使用强抑制剂CYP3a4或CYP2C8是不可避免的,在服用强抑制剂时密切监测患者的不良反应。

7.2塔芬拉对其他药物的影响

达布拉菲尼布 降低咪唑安定(CYP3……a4-a4衬底物)、S-华法林(CYP2-C9衬底物)和R-华法林(CYP3-a4/CYP1a2衬底物)的系统性照射 [see Clinical Pharmacology (12.3)] .在接受华法林治疗的患者开始或停止治疗期间,更频繁地监测国际标准化比率(INR)水平。 达布拉菲尼布 .与这些酶的其他底物,包括地塞米松或激素避孕药的联合使用 , 会导致浓度降低和疗效降低 [见特定人群使用情况(8.1、8)。 3 )] .如果使用这些药物是不可避免的,则可替代这些药物或监测病人失去疗效。

8       特定人群使用情况

8.1怀孕

风险摘要

基于动物繁殖研究的结果及其作用机制 [see Clinical Pharmacology (12.1)] ,当给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有足够的数据来评估接触塔芬尔的孕妇的风险。 达布拉菲尼布 在成年人建议的每天两次150毫克的临床剂量下,剂量是人体接触剂量的三倍 (见数据) .告知孕妇胎儿的潜在危险。

在美国。一般人口中,在临床上确认的妊娠中,主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

在器官发生期进行的雌性生殖和胚胎胎儿发育联合研究中,发育毒性由胚胎致命性、室间隔缺损和胸腺形态变异构成。 达布拉菲尼布 300毫克/千克/天的剂量[根据曲线下的面积,按成人推荐剂量计算,约为人类接触剂量的三倍(奥耳)]。在剂量为20毫克/千克/天或更大(相当于人体接触成人推荐剂量,根据澳元浓度),大鼠显示骨骼发育延迟和胎儿体重减轻。

8.2哺乳

风险摘要

没有任何数据表明 达布拉菲尼布 或对人体的影响 达布拉菲尼布 母乳喂养的孩子或产奶的问题。由于母乳喂养的儿童可能会有严重的不良反应,建议妇女在使用塔芬尔治疗期间和最后一次服用后两周不要母乳喂养。

8.3具有生殖潜能的男女

怀孕测试

在启动塔芬拉之前,核实具有生殖潜能的女性的怀孕状况。

避孕

根据动物研究的数据及其作用机制,在给孕妇注射时会对胎儿造成伤害。 [见特定人群使用情况(8.1) )].

雌性的

建议有生殖潜能的女性患者在使用塔芬拉治疗期间和最后一次服用后两周内使用有效的避孕方法。建议病人使用非激素避孕方法,因为塔芬拉会使激素避孕措施无效 [see Drug Interactions (7.2)] .

雄性

为避免怀孕伙伴和有生殖潜能的女性伴侣接触潜在药物,建议男性患者(包括有输精管切除术的患者)与有生殖潜能的女性伴侣在使用塔芬拉治疗期间和最后一次服用后两周内使用避孕套。

不生育

雌性的

建议女性患者的生殖潜能,塔芬拉可能损害生育能力。在相当于成人推荐剂量的人体照射剂量时,观察到雌性大鼠的生育率下降。在剂量约为成人推荐剂量的人类接触量的三倍的情况下,注意到怀孕大鼠体内的叶黄体数量减少 [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

雄性

建议男性患者说明精子发生受损的潜在风险,这种风险可能是不可逆的。已经观察到对精子发生的影响。 达布拉菲尼布 在剂量照射下,以成人推荐剂量照射的人体剂量为三倍 [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4小儿使用

不可切除或转移的实体肿瘤和淋巴结蛋白

塔芬尔与特拉米提尼联合治疗儿童1岁及以上患有不可切除或转移性实体瘤的BARFV600E突变的患者,在先前的治疗中取得进展,没有令人满意的替代治疗选择,或与BRFV600E突变需要全身治疗的治疗组患者,确定了其安全性和有效性。塔芬尔与特拉米提尼联合使用塔芬尔治疗这些症状的证据得到X2101和G2201研究的支持,该研究共有171名患者(1~18岁),他们中有4名患者(2.3%)为1~&2岁,39名患者为2~6岁,54名患者(32%)为6~20岁。12岁,74人(43%)为12至18岁。 [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), Clinical Studies (14.6, 14.7)] .

对于1岁以下的小儿患者,塔芬尔与特拉米替尼联合治疗这些指征的安全性和有效性尚未确定。

目前还没有确定塔芬拉作为儿童患者单一药物的安全性和有效性。

少年动物毒性数据

在对幼鼠进行的重复剂量毒性研究中,在剂量为成人推荐剂量剂量(以奥耳角为基础)的剂量下,肾囊肿和管状沉积的发病率增加了0.2倍。此外,前胃增生,骨长度减少,早期阴道开放,剂量低至人接触建议成人剂量的0.8倍。

8.5老年人使用

接受单剂塔芬拉治疗的586例各种实体肿瘤患者中,有22%年龄在65岁及以上。在接受单剂塔芬尔治疗的187名黑素瘤患者中,21%年龄在65岁或65岁以上。 [see Clinical Studies (14.1)] .在TERE-3研究中,老年病人和年轻人在泰芬拉的有效性和安全性方面没有总体差异。

在994名黑素瘤患者中,他们在康比-D、康比-V和康比-AD的研究中接受了塔芬拉加特拉米提尼。 [see Clinical Studies (14.2, 14.3)] 其中21%为65岁及以上,5%为75岁及以上。在这些黑色素瘤研究中,老年患者与年轻人相比,塔芬拉加特拉米替尼的疗效没有总体差异。外周水肿的发生率(26%比)12%)和厌食症(21%比。在这些研究中,老年病人与年轻人相比增加了9%。

在研究的171名NSCLC患者中,接受了TAF113928治疗的患者中,没有足够数量的老年患者来确定他们的反应是否不同于年轻人 [see Clinical Studies (14.4)] .

研究显示,在26名接受过TAF117019治疗的ATC患者中,77%的患者年龄在65岁及以上,31%的患者年龄在75岁及以上。 [see Clinical Studies (14.5)] .这一研究在ATC中没有包括足够数量的年轻成年人,以确定他们的反应是否不同于老年病人。

8.6肝损伤

不建议对轻微肝损伤患者(胆红素、天冬氨酸转氨酶(AST)、肝损伤患者进行剂量调整。因为肝脏新陈代谢和胆管分泌是根除 达布拉菲尼布 及其代谢产物,中度(胆红素&tt;1.5x至3xUN及任何AST)至重度(胆红素&3x至10xUN及任何AST)肝损害的患者可能会增加暴露。对于中度至重度肝损害的患者,还没有确定适当的剂量 [see Clinical Pharmacology (12.3)] .

10       过量使用

没有关于泰芬尔过量用药的信息。此后 达布拉菲尼布 血浆蛋白高度结合,血液透析在治疗过量使用塔芬尔时可能无效。

11       描述

达布拉菲尼布 甲磺酸是一种激酶抑制剂。化学名称 达布拉菲尼布 甲磺酸为N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-硫唑-4-YL)-2-氟苯基}-2,6-二氟磺胺,甲基磺酸盐盐。它有分子式C 23 H 20 F 3 N 5 O 2 S 2 *卫生部 4 O 3 s和分子量为115.68克/摩尔。 达布拉菲尼布 甲磺酸具有下列化学结构:

达布拉菲尼布 甲磺酸是白色到浅色的固体,有三PK A 学生:6.6、2.2和-1.5。它在PH值1上略有可溶性,在水介质中几乎不溶于PH值4以上。

塔芬( 达布拉菲尼布 )口服用的胶囊以50毫克和75毫克的胶囊提供口服。每50毫克胶囊含有59.25毫克 达布拉菲尼布 相当于50毫克 达布拉菲尼布 免费基地。每75毫克胶囊含有88.88毫克 达布拉菲尼布 相当于75毫克 达布拉菲尼布 免费基地。塔芬尔胶囊的活性成分是胶体二氧化硅、硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊壳中含有丙三酚、红氧化铁(E172)和二氧化钛(E171)。

塔芬( 达布拉菲尼布 )口服悬吊片的供应量为10毫克口服悬吊片。每片10毫克含11.85毫克 达布拉菲尼布 相当于10毫克 达布拉菲尼布 最底层。塔芬拉片的不活性成分有:乙磺胺钾、人造浆果味、胶体二氧化硅、交叉酮、高丙醇、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素。

12       临床药理学

12.1行动机制

达布拉菲尼布 是一种体外IC抑制某些突变的BLU激酶的抑制剂。 50 平均值为0.65、0.5和1.84纳米,分别为BARFV600E、BARFV600K和BARFV600D酶。 达布拉菲尼布 同时也抑制了野生类型的BFF和CLU的IC激酶 50 浓度较高的其他激酶,如sik1、Nek11和lim1,分别为3.2和0.5纳米。BARF基因的某些突变,包括那些导致BARFV600E的突变,可能会导致结构性激活的BARF激酶,从而刺激肿瘤细胞的生长。 [见指示和用法(1)] . 达布拉菲尼布 体外和体内抑制各种BARFV600突变阳性肿瘤的细胞生长。

达布拉菲尼布 以及特拉米替尼在RAS/LU/MEK/ERK途径中针对两种不同的激酶。使用 达布拉菲尼布 与单用药物相比,特拉米替尼联合作用可提高体外培养的BLUV600突变阳性肿瘤细胞株的生长抑制作用,并可延长BLUV600突变阳性肿瘤移植物的生长抑制作用。

在BRA-突变性结直肠癌的环境中,诱导人的ESF-介导的MAPK途径被认为是对BARF抑制剂固有耐药性的机制。 [见指示和用法(1.8)]。

12.2药效学

心脏电生理学

在一项多剂量的专门研究中,评估了塔芬尔对32例BFV600突变阳性肿瘤QT间隔的潜在影响。平均QT区间没有大的变化。,20毫秒) 达布拉菲尼布 300毫克,每日两次(推荐剂量的两倍)。

在临床试验中,在264名接受塔芬尔治疗的患者中,有0.8%的患者接受了特拉米替尼治疗,在接受了塔芬尔治疗的患者中,有1.5%的患者接受了以塔芬尔为单一药物治疗的治疗。从基线上看,接受特拉米替尼治疗的塔芬尔患者和以塔芬尔为单一药物治疗的患者的QTC水平分别从3.8%和3%上升了60毫秒。

活药动力学

在服用塔芬拉胶囊后, 达布拉菲尼布 C 最大值 在12毫克剂量范围内(为成年人推荐剂量的0.08倍)至300毫克剂量范围内(为成年人推荐剂量的2倍),以剂量比例的方式增加,但在稳定状态下每天两次剂量后,增加的剂量低于成年人推荐剂量的比例。在每天两次剂量后,平均积累率为0.7%,稳定状态下单位间变异率为38%。

吸收

达到血浆浓度峰值的中间时间(T 最大值 )是2小时。塔芬尔胶囊的绝对生物利用率为95%,塔芬尔口服悬吊片的绝对生物利用率为76%。

食物的影响

服用塔芬拉胶囊后,高脂肪膳食(约1000卡路里、58-75克脂肪、58克碳水化合物和33克蛋白质)会降低c 最大值 下降了51%,降低了31%,延迟了中位数 最大值 比快的州长3.6小时。

分布

达布拉菲尼布 是人类血浆蛋白的99.7%。表面分布量(五) C /f)为70.3升。

消除

平均半衰期为8小时。羟基 达布拉菲尼布 最终半衰期(10小时) 达布拉菲尼布 当羧和脱甲基- 达布拉菲尼布 代谢物的半衰期较长(21至22小时)。显然可以清除 达布拉菲尼布 一次剂量后为17升/小时,两次每日剂量后为34升/小时,为期两周。

代谢作用

的新陈代谢 达布拉菲尼布 主要由CYP2C8和CYP3a4介导形成羟基- 达布拉菲尼布 .羟基 达布拉菲尼布 经CYP3a4进一步氧化形成羧 达布拉菲尼布 在胆汁和尿液中排出。羧酸 达布拉菲尼布 去羧基形成脱甲基- 达布拉菲尼布 ;脱甲基 达布拉菲尼布 可能会被肠道吸收。脱甲基 达布拉菲尼布 进一步由CYP3a4代谢成氧化代谢物。重复给药后的平均代谢率-父-父-亚甲基比为0.9%、11和0.7%-羟基、羧和脱甲基- 达布拉菲尼布 分别。根据全身接触、相对效力和药代动力学特性,羟基和脱甲基- 达布拉菲尼布 很可能会对 达布拉菲尼布 .

排泄

粪便排泄是主要的清除途径,占放射性剂量的71%,而尿排泄仅占总放射性的23%。

特定人口

年龄(18至93岁)、性别、体重(36至170公斤)和肾损害(15至89毫升/分钟/1.73米) 2 )对药物动力学无临床相关影响。 达布拉菲尼布 .

小儿科病人

的药动学 达布拉菲尼布 在神经胶质瘤和其他实体瘤中,243例1~18岁的患者接受单剂量或多剂量治疗。年龄在1~18岁之间的患者的药动学参数在以前在成人中观察到的剂量根据体重相同的值范围之内。体重(6-156公斤)对人体免疫机能的影响 达布拉菲尼布 在这群人中口授。

肝损害损者

轻微肝损伤(胆红素、胆红素、胆红素或胆红素)对全身接触无影响。 达布拉菲尼布 以及它的代谢产物。在中度(胆红素&t;1.5x~3x任何AST)或重度(胆红素&3x~10xun和任何AST)肝损害患者中没有数据。

药物相互作用研究

特拉米替尼对 达布拉菲尼布 : 每日两次用塔芬拉尔75毫克与特拉米提尼2毫克联合使用,导致23%的奥耳浓度上升。 达布拉菲尼布 ,脱甲基- 达布拉菲尼布 ,而羟基- 达布拉菲尼布 与行政管理相比 达布拉菲尼布 .

强效抑制剂CYP3a4或CP2C8对 达布拉菲尼布 : 每日两次加用75毫克的塔芬拉尔和酮康唑(一种强CYP3a4抑制剂),增加4天 达布拉菲尼布 自动控制系数增加71%,羟基- 达布拉菲尼布 自动化控制系数增加82%,脱甲基- 达布拉菲尼布 上调68%。

塔芬拉75毫克联合用药每日两次,吉非菲齐(一种强Cyp2C8抑制剂)增加4天 达布拉菲尼布 澳大利亚标准委员会增加47%,澳大利亚标准委员会没有变动。 达布拉菲尼布 代谢物。

CYP3a4强感剂或中CP2C8强感剂对 达布拉菲尼布 :  每天两次150毫克的塔芬拉和利福平(一种强浓度CYP3a4和中浓度Cyp2C8诱导剂)的共服时间减少10天 达布拉菲尼布 自动化控制系数增加34% 达布拉菲尼布 对羟基没有影响,也没有影响 达布拉菲尼布 行政协调会

降酸剂对酸的影响 达布拉菲尼布 : 每天两次对塔芬拉尔150毫克和4天对雷贝拉唑的联合服用不会导致与临床相关的接触变化。 达布拉菲尼布 以及它的代谢产物。

的影响 达布拉菲尼布 CFP衬底: 塔芬拉尔150毫克联合用药,每日两次,为期15天,单剂量咪唑安定(CYP34A底物)使咪唑安定降低65%。塔芬拉每日两次使用150毫克,为期15天,单剂量华法林使S-华法林(CYP2C9底物)的奥耳浓度降低了37%,而R-华法林(CYP3a4/CYP1A2底物)的奥耳浓度降低了33%。

体外数据显示 达布拉菲尼布 是CYP3a4和CYP2B6的诱导剂,通过激活妊娠环X受体(PXR)和雄鹿座受体(CAR)核受体。 达布拉菲尼布 也可以通过同样的机制诱导CPC2c酶。

运输蛋白对 达布拉菲尼布 :  达布拉菲尼布 及其代谢物,羟基- 达布拉菲尼布 以及去甲基- 达布拉菲尼布 ,是人对糖蛋白(P-Gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的底物,但不是有机阳离子转运蛋白(OCT1)或有机阴离子转运多肽(OATP1A2、OATP1B、OATP1B3、OATP2B)的体外底物。

的影响 达布拉菲尼布 关于运输工具: 日粮150毫克与罗苏伐他汀(一种敏感的OATP1B1和OATP1B3基质)的单一剂量联合服用增加了罗苏伐他汀C 最大值 比2.6倍,但没有改变它的哥伦比亚联合自卫军。

达布拉菲尼布 及其代谢物,羟基- 达布拉菲尼布 ,羧基 达布拉菲尼布 ,及去甲基- 达布拉菲尼布 ,是有机阴离子转运蛋白(OAT1和OAT3)体外的抑制剂。 达布拉菲尼布 以及去甲基- 达布拉菲尼布 在体外是OCT2和BCRP的抑制剂。

13       非临床毒理学

13.5致癌、致突变、生育能力受损

致癌性研究 达布拉菲尼布 尚未进行。在临床试验中,塔芬尔增加了患者患CUS的风险。

达布拉菲尼布 在细菌逆转突变试验(AMES试验)或小鼠淋巴瘤试验中,体外没有致突变作用,在体内大鼠骨髓微核试验中也没有发生成块作用。

在一项对大鼠的雌性生育力和胚胎胎儿发育的综合研究中,在剂量大于或等于20毫克/千克/天时注意到生育力的下降(相当于人类在成人推荐剂量下的接触量,以奥耳哥伦比亚为基础)。在300毫克/千克/天的情况下,注意到怀孕女性卵巢叶绿体数量的减少(根据奥耳哥伦比亚标准,按成人推荐剂量计算,约为人类接触量的三倍)。

男性生育研究 达布拉菲尼布 但是,在重复剂量的研究中,大鼠和狗的睾丸变性/耗损的剂量分别相当于成人推荐剂量的三倍和三倍。

13.5动物毒理学和/或药理学

发现狗心血管有不良影响。 达布拉菲尼布 剂量为50毫克/千克/天(约为成人建议剂量的5倍,以澳大利亚哥伦比亚为基础)或更多,最长为4周。不利影响包括冠状动脉变性/坏死和出血,以及心脏房室瓣肥大/出血。

14       临床研究

14.1V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤--塔芬拉单剂

早餐-3学习

在国际多中心、随机(3:1)、开放标记、主动控制试验中,对250例未治疗的BARF600E突变阳性、无法切除或转移性黑色素瘤患者进行了泰芬拉作为单一药物的安全性和有效性评价。患者若有任何先前使用的BLU抑制剂或MEK抑制剂被排除在外。患者随机接受150毫克塔芬拉口服每日两次(n=187)或达卡巴津1000毫克/米 2每三周静脉注射一次(n=63)。在基线[无法切除的三级(区域性结瘤或转移中的转移)、M1A(远皮肤、皮下或结瘤转移)或M1B(肺转移)相对于M1C黑色素瘤(所有其他内脏转移或血清LDH升高)的疾病阶段进行了分层。主要的成效指标是无进展生存率(PFS),这是由研究者评估的。此外,一个独立的放射学审查委员会(IRRC)在预先规定的支持性分析中评估了下列有效性结果措施:PFS、确认的总体反应率和反应持续时间。

这项研究中患者的平均年龄为52岁。大多数试验人群为男性(60%)、白人(99%),有0(67%)、M1C病(66%)和正常LDH(62%)的ECOG表现状态。所有患者的肿瘤组织与突变的BARFV600E根据临床试验测定在一个集中测试点。对243例(97%)患者的肿瘤标本进行回顾性检测,采用fda认可的伴侣诊断试验、TXIDS-BSF分析。

在随机接受塔芬尔治疗的患者中,在启动替代治疗之前的随访时间中位数为5.1个月,而在达卡拉津臂中为3.5个月。28例(44%)患者在病情发展时从达卡巴津臂上越境接受塔芬拉。

从统计学上看,用塔芬拉治疗的患者的无进展生存率有了显著的提高。表20和图1总结了PFS结果。

表20无调查评估的进展生存和确认的总体反应结果

简称:CI,信心区间;DOR,反应持续时间;HRR,危险比;NR,未达到。

A 派克估计器,按疾病状况分层。

b 分层逻辑等级测试。

图1研究者评估的无进展生存的卡普兰-梅耶曲线

在基于IRRC评估的支持性分析中,以及在回顾性证实的V600E突变阳性黑色素瘤用TXIDS-BARF分析的探索性亚群分析中,PFS结果与初步疗效分析结果一致。

会议室管理研究

在单臂开放式多中心试验中,评价了塔芬拉治疗BLUV600E突变阳性黑色素瘤、转移至大脑的活动(BLUMB研究;UN01266967)。所有患者每天两次服用150毫克塔芬尔。A组群(n=74)的患者没有接受先前的脑转移的局部治疗,而B组(n=65)的患者至少接受了一次脑转移的局部治疗,包括但不限于手术切除、脑放疗或立体定向放射性手术,如伽马刀、线性加速放射性手术或电荷微粒。此外,B组的患者必须有先前治疗过的病变或未治疗过的病变的疾病进展的证据。附加的资格标准至少是一个可测量的病变0。最大直径5厘米或以上的磁共振造影,稳定或减少皮质类固醇剂量,不超过两个先前的系统治疗方案治疗转移性疾病。主要疗效指标是估计每个组群的颅内反应率(OIRR)。

A组患者的平均年龄为50岁,72%为男性,100%为白人,59%为治疗前ECOG表现为0,57%为基线LDH值升高。B组患者的平均年龄为51岁,其中63%为男性,98%为白人,66%为治疗前ECOG表现为0,54%为基线LDH值升高。由独立的放射学审查委员会确定的颅内反应率(调查者回应评估)在A组中为18%(95%CI:10%,28%),在B组中为18%(95%CI:10%,30%)。两组患者颅内反应的中位数持续期为4.6个月。

14.BARFV600E或V6000K不可切除或转移性黑色素瘤--塔芬拉伴特拉米替尼

可持续发展研究和可持续发展研究

通过两项国际随机、主动对照试验评价了塔芬尔注射特拉米提尼的安全性和有效性:一项是双盲试验(COM-D研究;CNT01584648),另一项是开放标记试验(COM-V研究;CBT01597908)。  

康比-D的研究将塔芬拉和特拉米提尼与塔芬拉和安慰剂作为一线治疗无法切除(二期iIC)或转移(四期)的BARFV600E或V600K突变阳性皮肤黑色素瘤的方法进行了比较。患者随机(1:1)接受塔芬拉150毫克每日两次,特拉米提尼2毫克每日一次,塔芬拉150毫克每日两次,加上相应的安慰剂。随机化按LDH水平进行分层。生物浓缩因子和生物浓缩因子突变亚型。6万美元。主要的功效成果是每一个治疗者的无调查评估的进步生存(PFS)V1.1,并有额外的整体生存(OS)效能结果衡量和确认的整体反应率(orr)。

康比-V的研究比较了塔芬拉和特拉米提尼布作为一线治疗方法治疗无法切除(一期iIC)或转移(四级)的人V600E或V600K突变阳性皮肤黑色素瘤。患者随机(1:1)接受塔芬拉150毫克每日两次和特拉米提尼2毫克每日一次或维穆拉非尼960毫克每日两次。采用乳酸脱氢酶(LDH)水平进行随机分层。生物浓缩因子和生物浓缩因子突变亚型。6万美元。主要的疗效结果衡量标准是整体生存率。其他有效性结果衡量标准是PFS和OR,由每位康复者的调查员评估。

在康比-D研究中,423名患者随机选择塔芬拉加特拉米提尼(N=211)或塔芬拉加安慰剂(N=212)。中位年龄为56岁(范围:22~89岁),53%为男性,99%为白人,72%为ECOG表现状态为0,4%为阶段IIC,66%为M1C疾病,65%为正常LDH,以及2名患者有脑转移史。所有患者的肿瘤中均含有brfv600e或v600k突变,这是由fda认可的辅助诊断测试进行的集中检测确定的;85%的患者为brfv600e突变,15%的患者为brfv600k突变。

在康比-V的研究中,704名患者被随机分为塔芬拉加特拉米提尼(n=352)或单剂维穆拉非尼(n=352)。年龄中位数为55岁(范围:18~91岁),白人占96%,男性占55%,有6%的患者患有分期综合症,61%的患者患有M1C疾病,67%的患者患有正常的LDH,70%的患者的ECOG表现为0,89%的患者为BARFV600E阳性黑色素瘤,还有一名患者有脑转移史。

在统计学上,COM-D和COM-V的研究显示了操作系统和PFS的显著改进。表21和图2及图3概括了疗效结果.

表21疗效观察:BARFV600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者 A

简称:响应的持续时间;响应率;总体响应率;CI,置信区间;HR,危害比;NR,未达到。

A P值与分配的0.021阿尔法值进行基于77%信息的临时分析。

b 调查人员对PFS和OR进行了评估。

图2科比研究中整体存活率的卡普兰-迈耶曲线

图3科比-V研究中整体存活率的卡普兰-迈耶曲线

科比-Mb研究

塔芬拉与特拉米替尼治疗BLUV600E或V600K突变阳性黑色素瘤的活动,转移到大脑,在一个非随机,开放标签,多中心,多股试验中进行评价(COM-MB研究;纳克02039947)。符合条件的患者必须至少有一个可测量的颅内病变,并且没有钩管疾病、直径大于4厘米的实质性脑转移、眼黑色素瘤或原发性黏膜黑色素瘤。患者每日服用150毫克塔芬拉,每日口服2毫克,直到疾病发展或不可接受的毒性。主要疗效指标是颅内反应率,定义为每个患者确认颅内反应的百分比V1.1,根据独立评审的评估,最多可改变为5处直径至少5毫米的颅内靶区病变。

康比-Mb的研究中有121位患者,他们的突变是brfv600e(85%)或v6000k(15%)。年龄中位数为54岁(范围:23至84岁),58%为男性,100%为白人,8%来自美国,65%在基线有正常的LDH值,97%的ECOG表现为0或1。颅内转移无症状的占87%,有症状的占13%,有22%的患者接受了脑转移的局部治疗,还有87%的患者有颅内外转移。

颅内反应率为50%(95%CI:41,60),完全反应率为4.1%,部分反应率为46%。颅内反应的中位数持续时间为6.4个月(范围:1至31)。在颅内反应的患者中,9%的患者有稳定或进步的疾病作为他们最好的整体反应。

14.5辅助性治疗BLUV600E或V600K突变阳性黑色素瘤

该实验是一个国际性的、多中心的、随机的、双盲的、安慰剂对照的试验,它将由色胺检测的三期黑色素瘤患者与BARFV600E或V600K突变合并。 ™ -区域淋巴结(S)的BAFF分析和病理学影响。患者随机(1:1)接受塔芬拉150毫克每日两次和特拉米提尼2毫克每日一次或两个安慰剂长达一年。要求在随机切除前12周内完成黑色素瘤切除和淋巴结切除。该试验排除了黏膜或眼黑色素瘤患者,无法切除的在途转移,远距离转移疾病,或先前的全身抗癌治疗,包括放疗。随机化以BLU突变状态(V600E或V600K)和美国癌症联合委员会(AJCC;7)分层。 第版)阶段(版、版或版)。主要的疗效指标是无复发存活率,定义为从随机化到疾病复发(局部、局部或远处转移)、新的原发性黑色素瘤或因任何原因死亡的时间,以调查者评估的结果为准。患者在头两年中每3个月进行一次肿瘤复发的影像学检查,此后每6个月进行一次。

在康比-AD中,总共有870名患者被随机化:438人服用塔芬尔,432人服用特拉米提尼,432人服用安慰剂。年龄中位数为51岁(范围:18至89岁),55%为男性,99%为白人,91%为0的ECOG表现状态。疾病特征为AJCC期III-A(18%),期II-B(41%),期IC(40%),期未知(1%);BARFV600E突变(91%),BREFV600K突变(9%);宏观淋巴结(65%)和肿瘤溃疡(41%)。随访的中位数持续时间(从随机化到最后接触或死亡)为2.8年。

与那些随机服用安慰剂的患者相比,抗逆转录病毒药物治疗组在随机服用塔芬尔的患者中的RSF有显著的改善。成效结果见表22和图4。

表22在黑色素瘤辅助治疗中的疗效

简称:人力资源,危险率;CI,置信区间;n,不可估计。

A 通过分层逻辑级试验估计器得到派克估计器。

b 按疾病阶段分层的逻辑等级测试。国际投资银行与国际投资银行和BARFV600突变型(V600E相对于。6万美元。

图4黑色素瘤辅助治疗中无复发存活的卡普兰-梅耶曲线

14.5BFV600E突变阳性转移非小细胞肺癌

采用多中心、三组、非随机、活动评估、开放式标签试验评价了单用塔芬拉或用特拉米替尼治疗的安全性和有效性(研究用brf113928、nct01336634)。关键的资格标准是本地证实的BARFV600E突变阳性转移性NSCLC,没有事先暴露于BFF或MEK-抑制剂,以及没有ELUFR突变或ALK重排(除非患者有进展在先前的酪氨酸激酶抑制剂治疗)。接受A组和B组治疗的患者必须至少接受过一次以铂为基础的化疗方案,并有明显的疾病进展,但不超过三次之前的系统治疗方案。接受组群C组治疗的患者不可能接受先前的系统治疗。A组患者每天两次服用150毫克塔芬拉。B组和C组的患者每日两次服用塔芬拉150毫克,每天一次服用特拉米提尼2毫克。主要的成效结果衡量标准是独立审查委员会(IRC)和道德操守办公室评估的每一位执行官的总体回应率V1.1。

共有171名病人登记,其中78人登记在A组,57人登记在B组,36人登记在C组。研究人群的特征是:中位数年龄66岁,男性占48%;白人占81%,亚裔占14%,黑人占3%,西班牙裔占2%;以前吸烟者占60%,不吸烟者占32%,目前吸烟者占8%;有27%的人有ECOG表现状态(PS)0,有63%的人有ECOGP1,有11%的人有ECOG转移性疾病,其中6%的人在基线有脑转移;其中14%的患者在基线处有肝转移;11%的患者在辅助环境下进行了系统性的抗癌治疗;在135名先前接受治疗的患者中,58%的患者仅进行过一次系统性的转移疾病治疗;98%的患者没有鳞状组织学。

有效性结果摘要见表23。

表23基于研究的独立审查的功效结果

简称:CI,置信区间;DOR,响应持续时间;orr,总体响应率。

A 给出了初步分析响应组的最终分析结果(2021年2月v24日截止日期)。

回顾性分析:经中央证实的BARFV600E突变阳性NSCLC与肿瘤蛋白的关系。 ™ DX目标测试结果与表22的结果相似。

14.5V600E突变阳性局部晚期甲状腺癌或转移性甲状腺癌

以9例、多中心、非随机、开放标记试验(研究用brf117019;nct02034110)为例,评价塔芬尔注射特拉米提尼治疗的安全性和有效性。试验用brf117019排除了不能吞下或保留药物的患者;那些在治疗前接受了brf或MEK抑制剂的患者;有症状或未经治疗的中枢神经系统转移的患者;或者有气道阻塞的患者。患者每天服用150毫克塔芬拉和2毫克特拉米提尼。主要的成效结果衡量标准是独立审查委员会(IRC)和道德操守办公室评估的每一位执行官的总体回应率V1.1。

36名患者被登记,并可评估ATC组的反应。年龄中位数为71岁(范围:47至85岁);44%为男性,50%为白人,44%为亚裔;94%为0或1的ECOG表现。以前的癌症治疗包括手术和外束放疗(分别为83%)和系统治疗(67%)。

有效性结果摘要见表24。

表24基于对研究结果进行的独立回顾的ATC组的疗效结果

简称:ATC,异形性甲状腺癌;DOR,反应持续时间;CI,信心区间;NE,不可估计;orr,总体反应率。

1460BARF600E突变阳性不能切除或转移的实体肿瘤

本实验分别以BLUF117019、NCI-MATT212X2101为试验对象,结合特拉米替尼治疗BLUV600E突变阳性不可切除或转移性实体肿瘤,评价了它的安全性和有效性。 [see Clinical Studies (14.2)] , and BRF113928 [see Clinical Studies (14.4)] .在成人研究中,患者每天服用150毫克塔芬拉,每天服用2毫克特拉米提尼。主要的疗效结果指标是每一个人V1.1、最低效率(HGG)或修改的最低效率标准和反应持续时间。

研究和NCI-匹配研究

Study BRF117019 (NCT02034110) [see Clinical Studies (14.5)] 是一种多科、多中心、无随机、开放式试验,用于成年人选择性肿瘤,包括高等级胶质瘤(N=45)、胆道癌(BTC)(N=43)、低等级胶质瘤(N=13)、小肠腺瘤瘤(ASI)(N=3)、胃肠道间质瘤(GGG)。(n=1),以及甲状腺癌 [see Clinical Studies (14.5)] .根据对BLUV600E突变状态的局部评估,接受了患者;一个中央实验室证实了105名患者中93人的BLUF突变。

NCI-匹配研究的ARMH(Eay131-H)是一个单臂,开放标记的研究,登记了一个BARFV600E突变患者。黑色素瘤、甲状腺癌或CRC患者被排除在外。通过中央或当地实验室测试,确定了注册者的突变状态。本研究包括成人实体肿瘤患者,包括胃肠道肿瘤(n=14)、肺肿瘤(n=7)、妇科或腹膜肿瘤(n=6)、中枢神经系统肿瘤(n=4)和颌骨母细胞瘤(n=1)。

表21显示131名登记的brf117019及NCI-匹配肿瘤类型的患者,基线特征为:51岁的中位数年龄,其中20%为65岁或65岁以上;56%为女性;85%为白人,9%为亚裔,3%为黑人,3%为其他;37%为ECOG0,56%为ECOG1,6%为ECOG2。在131名患者中,90%接受了系统治疗。

表25总结了实体肿瘤患者的疗效。

表25基于自评的研究结果与NCI-匹配ARMH。

简称:PR,部分答复。

A 不包括NSCLC(N=6)和ATC(N=36)(以前与特拉米蒂尼联合使用的塔芬尔肿瘤类型)。

b Median DoR 9.8 months (95% CI: 5.3, 20.4).

C Median DoR 13.6 months (95% CI: 5.5, 26.7).

D 显示一个右倾审查者。

CTMT212X2101 (X2101) Study

研究X2101(CBT02124772)是一个多中心,开放标签,多持续的研究,对儿童难治性或复发性实体瘤患者。C部分是塔芬尔与特拉米提尼联合治疗BARFV600E突变患者的剂量升级。D部分是塔芬尔与特拉米提尼联合治疗的一个队列扩张期,其患者的血凝素V600E突变。主要的功效结果衡量标准是由独立审查委员会根据RANO标准评估的Orr。

本研究对48例小儿患者(包括34例肝出血患者和2例肝出血患者)的塔芬尔与特拉米替尼联合应用的疗效进行了评价。

在C区和D区,BARFV600E突变型LG和HGG患者的中位年龄为10岁(范围:1-17岁);50%为男性,75%为白人,8%为亚裔,3%为黑人;58%的患者的卡诺夫斯基/兰斯基表现为100。以前的癌症治疗包括手术(83%)、外束放疗(2.8%)和系统治疗(92%)。OR为25%(95%CI:12%,42%)。有9例患者作出反应,其中78%的患者超过6个月,44%的患者超过24个月。

Cdrb436G2201(G2201)研究-高级胶质瘤队列

G2201研究(CNT02684058)是一个多中心、随机、开放标记的第二阶段研究。 达布拉菲尼布 特雷米替尼在化疗中与南欧儿童患者合并的突变型低质胶质瘤和复发型突变体HGG。HGG患者被纳入单臂队列。HGG组的主要功效结果衡量标准是独立审查委员会根据RAN2010标准评估的Orr。

对41例复发性或进步性HGG的小儿患者,评价了塔芬尔联合特拉米替尼治疗的疗效。

对于在HGG组中注册的BARFV600E突变型HGG患者,中位数年龄为13岁(范围:2-17岁);56%为女性,61%为白人,27%为亚裔,2.4%为黑人,37%为卡诺夫斯基/兰斯基表现状况为100。以前的癌症治疗包括手术(98%)、放疗(90%)和化疗(81%)。OR为56%(95%CI:40,72)。没有达到中间值(95%CI:9.2,东北)。在HGG队列中有23例患者作出反应,其中78%的患者为6个月,48%的患者为12个月,22%的患者为24个月。

14.7V600E突变阳性低度胶质瘤

Cdrb436G2201(G2201)研究-低级胶质瘤队列

在多中心开放式试验中,评价了塔芬拉与特拉米替尼联合治疗1~18岁小儿血红蛋白V600E突变阳性低级别胶质瘤的安全性和有效性。需要第一次系统治疗的原发和2级糖尿病患者被随机分为2:1的比例。 达布拉菲尼布 加特拉米替尼(D+T)或卡铂加长春新碱(C+V)。

通过局部评估或中央实验室测试,前瞻性地确定了brf突变状态。此外,通过对现有肿瘤标本的回顾性检测,对BARFV600E突变状态进行评价。

患者在失去临床疗效或出现不可接受的毒性之前,服用塔芬拉尔和特拉米提尼的年龄和重量为基础的剂量。根据体表面积,按175毫克/米剂量给卡铂和长春新碱剂量 2 1.5毫克/米 2 (病人0.05毫克/千克,12千克),分别作为10周的诱导课程,然后是8个6周的维持治疗周期。

主要的成效成果衡量标准是根据区域法律小组(2017年)标准进行的独立审查得出的总体回应率。其他有效结果措施是无进展生存和整体生存。主要分析是在所有患者完成至少32周的治疗后进行的。

在非传染病组中,110名患者被随机分为D+T(N=73)或C+V(N=37)。中位数年龄为9.5岁(范围:1至17岁);60%为女性。G2201的研究表明,与C+V的随机对照组相比,G2201患者的OR和PFS有显著的改善。成效结果见表26。

表26基于G2201研究的疗效研究结果

简称:CI,置信区间;DOR,响应持续时间;NE,不可估计;orr,总体响应率。

A 基于克拉帕-皮尔森精确置信区间。

b 基于卡普兰梅耶方法。

C 基于比例风险模型。

图5在G2201研究中无进展生存的卡普兰-迈耶曲线(lg组)

在对整体存活率进行中期分析时,所有患者都已经完成至少32周的治疗或在此之前停止治疗,C+V臂上有一人死亡。临时分析的操作系统结果没有达到统计意义.

16       供应/储存和装卸方式

塔芬拉胶囊:

50毫克胶囊:带有"GSTEW"和"50毫克"图案的深红色胶囊,可在120瓶中使用,带有儿童抵抗性封闭(NDC0078-06882-66)。每个瓶子含有一个硅胶干燥剂。

75毫克胶囊:深粉红色的胶囊上印有"高密度高浓度高浓度"和"75毫克高浓度低浓度",可在120瓶中使用(NDC0078-06831-66)。每个瓶子含有一个硅胶干燥剂。

在20°C至25°C(68°F至77°F)时储存;允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间的偏移[见USP受控室温]。在原来的瓶子中储存和分发干燥剂。

口服悬吊片:

10毫克口服悬吊片:白色到浅黄,圆双侧6mm片,一边用"D",另一边用"NVR"。210瓶,带有儿童抵抗装置(NDC0078-1154-21)。每个瓶子含有2个硅胶干燥剂。

在20°C至25°C(68°F至77°F)时储存;允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间的偏移[见USP受控室温]。在原来的瓶子中储存和分发干燥剂。

17       病人辅导资料

建议患者阅读fda批准的患者标签(药物指南和使用说明)。

新的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤

建议患者,塔芬尔增加发展新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤的风险。建议病人立即与医护人员联络,以了解任何新的病变、皮肤现有病变的改变或其他恶性肿瘤的征象和症状 [见警告和预防措施(5.1)] .

出血

建议塔芬尔注射特拉米替尼可增加颅内和胃肠道出血的风险。建议病人与医护人员联络,以寻求即时医疗照顾,发现异常出血或出血的征象或症状 [见警告和预防措施(5.3)] .

心肌病

建议患者塔芬拉会引起心肌病,并立即向医疗机构报告心脏衰竭的任何迹象或症状。 [见警告和预防措施(5.4)] .

葡萄膜炎

建议患者,塔芬拉会引起葡萄膜炎,包括虹膜炎和虹膜囊炎,如果他们的视力有任何变化,请与他们的医疗机构联系。 [见警告和预防措施(5.5)] .

严重发热反应

建议患者塔芬尔会引起发热,包括严重的发热反应。告知患者,当用特拉米替尼给药时,热病的发生率和严重程度会增加。指导病人在服用塔芬拉剂时发烧时与医疗机构联系。 [见警告和预防措施(5.6)] .

严重皮肤毒性

建议患者,塔芬拉会引起严重的皮肤毒性,并联系他们的医疗机构进行进步或无法忍受的皮疹。建议病人在出现严重皮肤反应的征象及症状时,立即与医护人员联络。 [见警告和预防措施(5.7)] .

高血糖

建议患者,塔芬拉会损害糖尿病患者的葡萄糖控制,导致需要更多的低血糖强化治疗,并与他们的医疗机构联系,报告严重高血糖的症状。 [见警告和预防措施(5.8)] .

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

建议患者在G6PD缺乏症患者中,塔芬尔可能引起溶血性贫血。建议已知G6PD缺乏症患者与医疗机构联系,报告贫血或溶血的征象或症状 [见警告和预防措施(5.9)] .

胎儿毒性

• 向有生育潜力的孕妇和女性提供胎儿潜在风险的咨询 [见警告和预防措施(5.12),在特定人群中使用(8.1、8.3)] .
• 建议女性与已知或疑似怀孕的医疗机构联系。
• 建议具有生殖潜能的女性在治疗期间和停止使用泰芬治疗后两周内使用有效的非激素避孕方法。
• 建议有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在使用塔芬拉治疗期间和最后一次服用后两周内使用避孕套。

哺乳

建议妇女在使用塔芬治疗期间不要母乳喂养,在最后一次服用塔芬治疗后两周内不要母乳喂养。 [见在特定人群中的使用(8.2)] .

不生育

建议有生殖潜能的男性和女性使用塔芬拉,了解生育能力受损的潜在风险 [见在特定人群中的使用(8.3)]。

管理

建议病人在饭前至少1小时或餐后至少2小时服用塔芬拉 [见剂量和用药(2.3)] .

塞克西 ™ 是生物物质的标志。

肿瘤的 ™ DX目标测试是生命技术公司的一个商标,是费舍尔科学公司的一部分。

分配方式:

诺华制药公司

新泽西州汉诺威东部07936

诺华

T2023-57

主要显示屏

NDC0078-0682-66

塔芬尔 ®

( 达布拉菲尼布 )胶囊

50毫克

仅限Rx

120个胶囊

附加或单独提供药物指南。

诺华

主要显示屏

NDC0078-0681-66

塔芬尔 ®

( 达布拉菲尼布 )胶囊

75毫克

仅限Rx

120个胶囊

附加或单独提供药物指南。

诺华

主要显示屏

NDC0078-1154-21

仅限Rx

塔芬尔 ®

( 达布拉菲尼布 )

口头暂停考试表*

每片10毫克

*摄入前在水中喷洒药片。

不要吞下整个,咀嚼或压碎。

分发和储存在原装干燥剂容器**。

提供药物指南。

210片

诺华

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/fee1e6b1-e1a5-4254-9f2e-a70e0f8dbdea/spl-doc?hl=Dabrafenib

温馨提醒：

①建议您用 谷歌浏览器  在电脑上或手机  打开以上链接，就可以自动翻译成简体中文，而且翻译的还比较准确。

②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

T2023-58

PRINCIPAL DISPLAY PANEL

NDC 0078-0682-66

Tafinlar®

(Dabrafenib) Capsules

50 mg

Rx only

120 Capsules

Dispense with Medication Guide attached or provided separately.

NOVARTIS

PRINCIPAL DISPLAY PANEL

NDC 0078-0681-66

Tafinlar®

(Dabrafenib) Capsules

75 mg

Rx only

120 Capsules

Dispense with Medication Guide attached or provided separately.

NOVARTIS

PRINCIPAL DISPLAY PANEL

NDC 0078-1154-21

Rx only

Tafinlar®

(dabrafenib)

Tablets for Oral Suspension*

10 mg per tablet

*DISPERSE TABLETS IN WATER PRIOR TO INGESTION.

DO NOT SWALLOW WHOLE, CHEW OR CRUSH.

Dispense and store in original container with the desiccant**.

Dispense with Medication Guide.

210 Tablets

NOVARTIS

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。