温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

1 适应症及用途

EXKIVITY适用于治疗具有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 20 插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者，经 FDA 批准的测试检测到[参见剂量和给药方法] 2.2) ]，其疾病在铂类化疗期间或之后出现进展。

该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下获得批准[见临床研究(14) ]。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

2 剂量和给药方法

2.1 启动EXKIVITY之前建议的评估和测试

在开始EXKIVITY之前，评估 QTc 和电解质并纠正钠、钾、钙和镁的异常[见警告和注意事项(5.1) ]。

2.2 患者选择

根据EGFR外显子20插入突变的存在选择有局部晚期或转移性NSCLC患者用EXKIVITY治疗[见临床研究(14) ]。有关 FDA 批准的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

2.3 推荐剂量

EXKIVITY的推荐剂量为每日一次口服 160 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

每天在同一时间与或不与食物一起服用EXKIVITY [见临床药理学 12.3 ] 。整个吞下EXKIVITY胶囊。不要打开、咀嚼或溶解胶囊的内容物。

如果错过服药时间超过 6 小时，请跳过该剂量并在第二天按预定时间服用下一剂。

如果呕吐了剂量，请勿服用额外剂量。第二天按照规定服用下一剂。

2.4 不良反应的剂量调整

表 1 总结了不良反应的EXKIVITY剂量减少水平。

表 1：建议的EXKIVITY剂量减少

表2提供了针对不良反应的EXKIVITY推荐剂量修改。

表 2：针对EXKIVITY不良反应的推荐剂量修改

2.5 中度 CYP3A 抑制剂的剂量修改

避免同时使用中度 CYP3A 抑制剂与EXKIVITY。如果无法避免同时使用中度CYP3A抑制剂，则将EXKIVITY剂量减少约50%（即，从160至80 mg、120至40 mg、或80至40 mg）并更频繁地监测QTc间期。中度CYP3A抑制剂已被终止3至5个消除半衰期后，以开始中度CYP3A抑制剂之前所用剂量恢复EXKIVITY [见药物相互作用(7.1) ]。

2.6 严重肾受损患者的剂量调整

对于有严重肾受损患者，减少EXKIVITY剂量约50%(即，从160至80 mg，120至40 mg，或80至40 mg)并更频繁地监测QTc间期[见特殊人群中的使用( 8.6 ) ]。

3 剂型和规格

胶囊：40毫克，白色，2号，帽上印有“MB788”，胶囊体上用黑色墨水印有“40mg”。

4 禁忌症

没有任何。

5 警告和注意事项

5.1 QTc 延长和尖端扭转型室速

EXKIVITY可导致危及生命的心率校正 QT (QTc) 延长，包括尖端扭转型室速，这可能是致命的。在汇总的EXKIVITY安全人群的 250 名患者子集中，他们进行了计划和非计划心电图（ECG）[见不良反应（6.1），临床药理学（12.2） ]，1.2%的患者 QTc 间期 >500 毫秒，11% 的患者 QTc 间期 >500 毫秒。患者 QTc 间期相对于基线的变化 >60 毫秒。1 名患者 (0.4%) 发生 4 级尖端扭转型室速。EXKIVITY的临床试验未招募基线 QTc 大于 470 毫秒的患者。

在开始EXKIVITY之前评估基线 QTc 和电解质并纠正钠、钾、钙和镁的异常。治疗期间定期监测 QTc 和电解质。增加对存在 QTc 延长危险因素的患者的监测频率，例如先天性长 QT 综合征、心脏病、严重肾功能不全或电解质异常的患者。避免同时使用已知会延长 QTc 间期的药物。避免强或中度CYP3A抑制剂与EXKIVITY同时使用 [见药物相互作用(7.1) ]，这可能进一步延长QTc [见药物相互作用(7.3) ]。

根据QTc延长的严重程度暂停、减少剂量或永久终止EXKIVITY [见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.2 间质性肺病（ILD）/肺炎

EXKIVITY可导致间质性肺病/肺炎，这可能是致命的。在汇总的EXKIVITY安全人群中[见不良反应(6.1) ]，4.3%的患者发生 ILD/肺炎，包括 0.8% 3 级事件和 1.2% 致命事件。

监测患者是否出现新的或恶化的 ILD/肺炎肺部症状。对疑似ILD/肺炎患者立即停用EXKIVITY和永久终止EXKIVITY如果确诊ILD/肺炎[见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.3 心脏毒性

EXKIVITY可引起心脏毒性（包括射血分数降低、心肌病和充血性心力衰竭），导致心力衰竭，这可能是致命的。在汇总的EXKIVITY安全人群中[见不良反应(6.1) ]，2.7%的患者发生心力衰竭，包括 1.2% 3 级反应、0.4% 4 级反应和 1 例（0.4%）心力衰竭致命病例。

EXKIVITY可导致 QTc 延长，导致尖端扭转型室速[见警告和注意事项 (5.1) ]。心房颤动（1.6%）、室性心动过速（0.4%）、一度房室传导阻滞（0.4%）、二度房室传导阻滞（0.4%）、左束支传导阻滞（0.4%）、室上性期外收缩（0.4%）和室性期前收缩(0.4%) 也发生在接受EXKIVITY的患者中。

监测心脏功能，包括基线和治疗期间左心室射血分数的评估。根据严重程度暂停、减少剂量或永久终止EXKIVITY [见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.4 腹泻

EXKIVITY可能会导致严重的腹泻。在汇总的EXKIVITY安全人群中[见不良反应(6.1) ]，93%的患者发生腹泻，包括 20% 3 级和 0.4% 4 级。 首次腹泻发作的中位时间为 5 天，但腹泻发生在EXKIVITY给药后 24 小时。48% 的腹泻得到缓解的患者中，缓解的中位时间为 3 天。腹泻可能导致脱水或电解质失衡，伴或不伴肾功能损害。及时治疗腹泻。

建议患者在首次出现腹泻迹象或排便频率增加时开始使用止泻药（例如洛哌丁胺），并增加液体和电解质的摄入量。

监测电解质并根据严重程度暂停、减少剂量或永久终止EXKIVITY [见剂量和给药方法(2.4) ]。

5.5 胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，EXKIVITY给孕妇服用可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间对怀孕大鼠口服mobocertinib导致胚胎致死率，母体暴露量约为人类暴露量的1.7倍，基于临床剂量160 mg每日一次的曲线下面积（AUC）。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。忠告生殖潜能女性用EXKIVITY 治疗期间和末次剂量后共1个月使用有效的非激素避孕[见药物相互作用(7.2) ] 。忠告有生殖潜力的女性伴侣的男性用EXKIVITY治疗期间和最后一剂EXKIVITY 后共1周使用有效避孕[见在特殊人群中使用( 8.1，8.3 ) ]。

6 不良反应

标签中其他地方描述了以下具有临床意义的不良反应：

• QTc 延长和尖端扭转型室速[参见警告和注意事项 (5.1) ]
• 间质性肺病（ILD）/肺炎[参见警告和注意事项（5.2） ]
• 心脏毒性[参见警告和注意事项(5.3) ]
• 腹泻[参见警告和注意事项（5.4） ]
• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项 (5.5) ]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的发生率。

警告和注意事项中描述的汇总安全人群反映了EXKIVITY的暴露情况作为单药，每日一次口服 160 mg 剂量，用于 256 名患者，包括来自研究 AP32788-15-101 的 114 名 EGFR 外显子 20 插入突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者，以及患有其他实体瘤的患者。百分之四十八 (48%) 的人暴露时间为 6 个月或更长时间，12% 的人暴露时间超过一年。最常见（>20%）的不良反应是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。最常见（≥2%）的3级或4级实验室异常是淋巴细胞减少、淀粉酶增加、脂肪酶增加、钾减少、血红蛋白减少、肌酐增加和镁减少。

EGFR 外显子 20 插入突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 既往接受过铂类化疗

在研究 AP32788-15-101 中有 EGFR 外显子 20 插入突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者的一个亚组中评估了EXKIVITY的安全性，这些患者接受了先前的铂类化疗[见临床研究(14) ]。有间质性肺疾病、药物相关性肺炎、放射性肺炎病史且需要类固醇治疗的患者；严重的、不受控制的活动性心血管疾病；或 QTc 间期延长被排除在本试验的招募范围之外。总共 114 名患者接受EXKIVITY 160 mg 每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性；60% 的人暴露时间为 6 个月或更长时间，14% 的人暴露时间超过 1 年。

接受EXKIVITY治疗的患者中有 46% 发生严重不良反应。≥2%的患者出现严重不良反应，包括腹泻、呼吸困难、呕吐、发热、急性肾损伤、恶心、胸腔积液和心力衰竭。接受EXKIVITY治疗的患者中有 1.8% 发生致命不良反应，包括心力衰竭 (0.9%) 和肺炎 (0.9%)。

接受EXKIVITY治疗的患者中有 17% 发生永久停药。至少≥2%的患者需要永久停用EXKIVITY的不良反应是腹泻和恶心。

51% 的患者因不良反应而中断EXKIVITY剂量。超过 5% 的患者需要中断用药的不良反应包括腹泻、恶心和呕吐。

25% 的患者因不良反应而减少EXKIVITY剂量。>5%的患者需要减少剂量的不良反应是腹泻。

表3总结了研究AP32788-15-101中的不良反应。

表 3：AP32788-15-101 研究中，在铂类化疗期间或之后疾病进展的 EGFR 外显子 20 插入突变阳性 NSCLC 患者的不良反应 (≥10%)

*根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE 5) 进行分级

†口腔炎包括口角炎、口疮性溃疡、唇炎、口腔溃疡、粘膜炎症、吞咽痛和口腔炎。

‡仅发生3级事件（未发生4级事件）

§腹痛包括腹部不适、腹痛、上腹痛、腹部压痛、胃肠道疼痛等。

¶皮疹包括痤疮、皮炎、痤疮样皮炎、皮疹、黄斑皮疹、斑丘疹皮疹、丘疹皮疹、瘙痒性皮疹、脓疱皮疹和荨麻疹。

#甲沟炎包括甲床压痛、指甲紊乱、指甲感染、甲剥离和甲沟炎。

Þ肌肉骨骼疼痛包括关节痛、背痛、肌肉骨骼胸痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼疼痛、肌痛、颈部疼痛、非心源性胸痛、四肢疼痛和脊柱疼痛。

β疲劳包括乏力、乏力。

A咳嗽包括咳嗽、排痰性咳嗽和上呼吸道咳嗽综合征。

è上呼吸道感染包括鼻咽炎、咽炎、呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染等。

ð呼吸困难包括呼吸困难和劳力性呼吸困难。

Ø眼部毒性包括干眼、眼睛瘙痒、眼睛感觉异常、眼分泌物、睑缘炎、倒睫、结膜出血、玻璃体飞蚊症、视力模糊和角膜水肿。

伊QTc间期延长包括心电图QT间期延长和室性心律失常。

高血压包括血压升高和高血压。

接受EXKIVITY治疗的患者中<10%的临床相关不良反应包括水肿（9%）、急性肾损伤（8%）、周围神经病变（7%）、掌跖红肿感觉（4.4%）、肺炎（2.6%）和心脏病失败（2.6%）。

表 4 总结了研究 AP32788-15-101 中的实验室异常情况。

表 4：在研究 AP32788-15-101 中，EGFR 外显子 20 插入突变阳性 NSCLC 患者的某些实验室异常（≥20%）较基线恶化，且其疾病在铂类化疗期间或之后出现进展

*根据具有基线和至少一个治疗后值的患者数量，用于计算比率的分母从 93 到 113 不等。实验室异常是反映基线恶化的值。

†根据 NCI CTCAE v5.0 的成绩

7 药物相互作用

7.1 其他药物对EXKIVITY的影响

7.2 EXKIVITY对其他药物的影响

7.3 延长QTc间期的药物

8 在特定人群中的使用

8.1 怀孕

风险总结

根据动物研究结果及其作用机制[见临床药理学(12.1) ]，EXKIVITY当给予孕妇时可能造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用EXKIVITY的可用数据。在器官形成期间对怀孕大鼠口服mobocertinib会导致胚胎致死（胚胎-胎儿死亡）和母体毒性，血浆暴露量约为人体暴露量的1.7倍，基于160 mg每日一次临床剂量的AUC（参见数据）。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，临床认可的妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2% 至 4% 和 15% 至 20%。

数据

动物数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，在器官形成期间每天一次口服莫博替尼给怀孕大鼠导致母体毒性（体重增加和食物消耗减少）10 mg/kg（根据 AUC 约为人类暴露量的 1.7 倍）临床剂量为 160 mg 每日一次）。该剂量水平对胚胎-胎儿发育的不利影响包括由于植入后丢失（胚胎-胎儿死亡）导致的胚胎致死性和对胎儿生长的影响（胎儿体重减轻）。高剂量水平（10 mg/kg）没有明显的胎儿畸形证据。

8.2 哺乳期

风险总结

没有关于母乳中是否存在莫博替尼或其代谢物或其对母乳喂养儿童或产奶量影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应，建议女性在EXKIVITY治疗期间以及最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。

8.3 女性和男性的生殖潜力

EXKIVITY给予孕妇时可能造成胎儿伤害[见特殊人群中使用(8.1) ]。

妊娠测试

在开始EXKIVITY之前验证具有生殖潜力的女性的怀孕状态。

避孕

女性

建议有生育潜力的女性在用EXKIVITY治疗期间和最后一次给药后 1 个月内使用有效的非激素避孕。EXKIVITY可能使激素避孕药无效[见药物相互作用(7.2) ]。

男性

建议有生育潜力的女性伴侣的男性在用EXKIVITY治疗期间和最后一次剂量后 1 周内使用有效的避孕措施。

不孕症

根据动物研究，EXKIVITY可能损害男性和女性生殖潜力的生育力[见非临床毒理学(13.1) ]。

8.4 儿童使用

EXKIVITY在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在临床研究中接受EXKIVITY 的114 例患者中[见临床研究(14) ]，37%为 65 岁及以上，7%为 75 岁及以上。65 岁患者以及老年患者和年轻患者之间没有观察到有效性的总体差异。探索性分析表明，与 65 岁以下患者相比，65 岁及以上患者的 3 级和 4 级不良反应（69% vs 47%）和严重不良反应（64% vs 35%）发生率更高。

8.6 肾损伤

在有严重肾受损患者中Mobocertinib血浆浓度较高[见临床药理学(12.3) ]，这可能增加不良反应的风险。对有严重肾受损患者减少EXKIVITY的推荐剂量(通过肾病饮食修改[MDRD]方程估计肾小球滤过率[eGFR]<30 mL/min/1.73 m 2 ) [见剂量和给药方法(2.6)和临床药理学(12.3) ]。对于轻度至中度肾功能不全的患者（根据MDRD方程eGFR为30至89 mL/min/1.73 m 2 ），建议不调整EXKIVITY的剂量。

8.7 肝损伤

对于轻度（总胆红素≤正常[ULN]上限和天冬氨酸转氨酶[AST]> ULN或总胆红素>1至1.5倍ULN和任何AST）至重度（总胆红素）的患者，不建议调整EXKIVITY的剂量> 3 倍 ULN 和任何 AST) 肝损伤[见临床药理学(12.3) ]。

11 描述

Mobocertinib 是一种激酶抑制剂。琥珀酸莫博替尼的化学名称为丙-2-基2-[5-(丙烯酰氨基)-4-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯胺基]-4-(1-甲基- 1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯琥珀酸酯。分子式为C 32 H 39 N 7 O 4 + C 4 H 6 O 4（琥珀酸盐），其对应的分子量为703.8 g/mol。Mobocertinib没有手性中心。琥珀酸莫博替尼的化学结构如下所示：

37°C 时，琥珀酸莫博替尼在 pH 1.0 溶液中的溶解度为 152 mg/mL，在 pH 6.8 溶液中的溶解度>17.6 mg/mL。

EXKIVITY口服胶囊含有40毫克莫博替尼，相当于48.06毫克莫博替尼琥珀酸盐，不含非活性成分。胶囊壳含有明胶和二氧化钛。印刷油墨含有虫胶、无水乙醇、异丙醇、丁醇、丙二醇、浓氨溶液、氧化铁黑、氢氧化钾、纯净水。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Mobocertinib 是一种表皮生长因子受体 (EGFR) 激酶抑制剂，与野生型 (WT) EGFR 相比，它不可逆地结合并抑制 EGFR 外显子 20 插入突变，浓度较低。口服莫博替尼后，血浆中发现了两种与莫博替尼具有相似抑制特性的药理活性代谢物（AP32960 和 AP32914）。在体外，mobocertinib 还在临床相关浓度（IC 50值 <2 nM ）下抑制其他 EGFR 家族成员（HER2 和 HER4）和另一种激酶 (BLK) 的活性。

在培养细胞模型中，mobocertinib 可抑制由不同 EGFR 外显子 20 插入突变变体驱动的细胞增殖，其浓度比 WT-EGFR 信号传导抑制低 1.5 至 10 倍。

在动物肿瘤植入模型中，mobocertinib 对带有 EGFR 外显子 20 插入 NPH 或 ASV 的异种移植物表现出抗肿瘤活性。

12.2 药效学

Mobocertinib 的暴露-反应关系和药效学反应的时程尚不清楚。

心脏电生理学

每日一次给予EXKIVITY 160 mg 后 QTc 的最大平均增加为 23.0 毫秒（UCI：25.5 毫秒）。QTc 间期的增加具有浓度依赖性。

PR 间期的最大平均增加为 12.4 毫秒（UCI：15.0 毫秒）。每日一次服用EXKIVITY 160 mg的患者中有 5% 发生 PR 间期延长 >220 毫秒。

12.3 药代动力学

单剂量和多剂量给药后，mobocertinib 及其活性代谢物 AP32960 和 AP32914 的组合摩尔 C max和 AUC 0-24h在 5 至 180 mg 每日一次的剂量范围内呈剂量比例（0.03 至 1.1 倍）批准的推荐剂量）。根据莫博替尼的 AUC 比率，给予EXKIVITY 160 mg 每日一次后，未观察到有临床意义的蓄积。

吸收

mobocertinib 达到峰值浓度 (T max ) 的中位（最短、最长）时间为 4 小时（1、8 小时）。平均 (%CV) 绝对生物利用度为 37% (50%)。

食物的影响

服用高脂肪膳食（约 900 至 1000 卡路里，其中 150 卡路里来自蛋白质，250 卡路里来自碳水化合物，500 至 600 卡路里）后，mobocertinib、AP32960 和 AP32914 的组合摩尔 AUC 和 C max 没有观察到有临床意义的差异。与隔夜禁食后给药相比，低脂餐（约 336 卡路里，其中 37 卡路里来自蛋白质，253 卡路里来自碳水化合物，46 卡路里来自脂肪）。

分配

Mobocertinib 在体外以浓度独立的方式与人血浆蛋白结合，浓度为 0.5 至 5.0 μM。体外，mobocertinib 的平均（标准差）结合分数为 99.3%（0.11%），AP32960 为 99.5%（0.16%），AP32914 为 98.6%（0.36%）。

mobocertinib 的血液与血浆比率为 0.76，AP32960 为 1.2，AP32914 为 0.71。

mobocertinib 稳态时的平均 (%CV) 表观分布容积 (Vss/F) 为 3,509 L (38%)。

消除

mobocertinib 稳态时的平均 (%CV) 血浆消除半衰期为 18 小时 (21%)。mobocertinib 稳态时的平均表观口服清除率 (CL/F) (%CV) 为 138 L/hr (47%)。

AP32960 稳态时的平均 (%CV) 血浆消除半衰期为 24 小时 (20%)。AP32960 稳态时的平均表观口腔清除率 (CL/F) (%CV) 为 149 L/hr (36%)。

AP32914 稳态时的平均 (%CV) 血浆消除半衰期为 18 小时 (21%)。AP32914 稳态时的平均表观口服清除率 (CL/F) (%CV) 为 159 L/hr (52%)。

代谢

Mobocertinib 主要通过 CYP3A 代谢。两种活性代谢物 AP32960 和 AP32914 与 mobocertinib 等效，分别占合并摩尔 AUC 的 36% 和 4%。

排泄

单次口服 160 mg 放射性标记的 mobocertinib 后，约 76% 的剂量在粪便中回收（约 6% 为未改变的 mobocertinib），约 4% 在尿液中回收（约 1% 为未改变的 mobocertinib）。AP32960 在粪便和尿液中回收的给药剂量百分比分别约为 12% 和 1%。尿液和粪便中的代谢物 AP32914 低于检测限。

特定人群

根据年龄（18 至 86 岁）、种族（白人、黑人、亚洲人）、性别、体重（37.3 至 132 kg）、轻至中度肾功能不全（eGFR），未观察到 mobocertinib 药代动力学有临床意义的差异。根据 MDRD 方程为 30 至 89 mL/min/1.73 m 2），或轻度（总胆红素 ≤ ULN 且 AST > ULN 或总胆红素 > 1 至 1.5 倍 ULN 和任何 AST）至重度（总胆红素 > 3 倍ULN ）和任何 AST）肝功能损害。

肾功能不全患者

单次80 mg口服剂量EXKIVITY给药后，在有严重肾功能不全受试者中，mobocertinib及其活性代谢物的未结合组合摩尔AUC增加112%(eGFR <30 mL/min/1.73 m 2 根据MDRD方程)：与肾功能正常的受试者相比（根据 MDRD 方程，eGFR ≥90 mL/min/1.73 m 2）。

药物相互作用研究

临床研究和模型知情方法

CYP3A 抑制剂对 Mobocertinib 的影响：预计EXKIVITY与多剂量伊曲康唑或酮康唑（强 CYP3A 抑制剂）共同给药将使 mobocertinib 及其活性代谢物的稳态组合摩尔 AUC 增加 374 至 419%。

EXKIVITY与多剂量的中度 CYP3A 抑制剂共同给药预计会使 mobocertinib 及其活性代谢物的稳态组合摩尔 AUC 增加约 100-200%。

CYP3A 诱导剂对 Mobocertinib 的影响：EXKIVITY与多剂量利福平（一种强 CYP3A 诱导剂）共同给药预计会使 mobocertinib 及其活性代谢物的稳态组合摩尔 AUC 降低 92%。

EXKIVITY与多剂量依非韦伦（一种中度 CYP3A 诱导剂）共同给药预计可使 mobocertinib 及其活性代谢物的稳态组合摩尔 AUC 降低 58%。

Mobocertinib对CYP3A底物的影响：EXKIVITY 160 mg每天1次与口服或静脉注射咪达唑仑(一种CYP3A底物)共同给药分别降低咪达唑仑的AUC 32%和16% 。

Mobocertinib 对 P-gp 底物的影响：当与多剂量EXKIVITY共同给药时，预计地高辛或达比加群酯（P-gp 底物）的药代动力学没有临床意义的差异。

Mobocertinib 对 BCRP 底物的影响：当与多剂量EXKIVITY共同给药时，BCRP 底物（例如柳氮磺吡啶）药代动力学变化的临床意义尚不清楚。

体外研究

CYP 酶： Mobocertinib、AP32960 和 AP32914 在临床相关浓度下不会抑制 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 或 2D6。

转运系统： Mobocertinib 是 P-gp 和 BCRP 的抑制剂。在临床相关浓度下，mobocertinib 不抑制 BSEP、MATE1、MATE2-K、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1 或 OCT2。

Mobocertinib 是 P-gp 的底物。Mobocertinib 不是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。

13 非临床毒理学

13.1 致癌、突变、生育能力受损

未对莫博替尼进行致癌性研究。Mobocertinib 在体外细菌回复突变 (Ames) 试验中不具有致突变性，并且在体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中不会诱导染色体畸变。在大鼠体内骨髓微核试验中，Mobocertinib 不具有致畸性。

莫博替尼未用于生育、早期胚胎发育和产前产后毒理学研究;然而，在对大鼠和狗进行的4周和13周的重复剂量毒理学研究中，暴露量≥临床推荐剂量(160 mg每日一次)0.3倍时观察到的AUC，通常出现可逆的变化，包括影响多个生殖器官(包括卵巢、精囊/前列腺和/或子宫)的器官重量减少，以及显微镜下上皮厚度减少/宫颈/阴道炎症和子宫萎缩。在大鼠和/或狗的临床剂量为160 mg每日一次时，暴露于≥0.2倍AUC的前列腺或乳腺(仅限雄性)。基于这些发现，mobocertinib可能会损害男性和女性的生育能力。这些影响可能是可逆的。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在大鼠中，在 4 周和 13 周重复剂量毒理学研究中，mobocertinib 给药导致角膜上皮厚度减少的组织学结果，剂量≥0.8 倍于 160 mg 每日一次临床剂量的人体暴露量 (AUC)。在犬中进行的为期 4 周的重复剂量研究中，每次 160 mg 剂量≥0.3 倍 AUC 时，mobocertinib 给药导致眼睛分泌物、巩膜注射、眼睛部分或完全闭合以及角膜上皮萎缩的组织学发现每日临床剂量。在犬中进行的 13 周重复剂量研究中，mobocertinib 给药导致放电、结膜充血和角膜混浊，在组织学上与角膜上皮厚度减少相关，剂量≥160 mg 每日一次临床剂量 AUC 的 0.2 倍。

14 临床研究

EXKIVITY的疗效在一项国际、开放标签、多队列临床试验中，在 EGFR 外显子 20 插入突变阳性转移性或局部晚期 NSCLC 患者的汇总子集中进行了评估，这些患者在铂类化疗期间或之后疾病进展（AP32788） -15-101，NCT02716116）。患者患有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性疾病（IIIB 或 IV 期），并且根据当地测试记录有 EGFR 外显子 20 插入突变。患者接受EXKIVITY治疗，剂量为 160 mg，每日一次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

在有效人群中，EGFR 外显子 20 插入突变状态是通过使用来自肿瘤组织 (87%)、血浆 (5%) 或其他样本（如胸膜液 (8%)）的样本进行前瞻性局部测试来确定的。在 114 名患有 EGFR 外显子 20 插入突变的患者中，70% 的患者组织样本使用 Life Technologies Corporation Oncomine Dx™ Target Test 进行了回顾性检测。虽然 75% 的患者 EGFR 外显子 20 插入突变呈阳性，但 14% 的患者没有发现 EGFR 外显子 20 插入突变，11% 的患者没有产生可报告的结果。

有效人群由 114 名患者组成，具有以下人口特征：中位年龄为 60 岁（范围：27 至 84 岁）；66%为女性；60% 是亚裔，37% 是白人，3% 是黑人；71%从未吸烟；在基线时，75% 的患者具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 1。在基线时，99% 的患者患有转移性疾病，98% 的患者患有腺癌组织学，35% 的患者患有脑转移。先前接受过治疗的中位数为 2 次（范围：1 至 7 次），43% 的人接受过先前的免疫治疗。

主要疗效结果指标是根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST v1.1) 的总体缓解率 (ORR)，并通过盲法独立中央审查 (BICR) 进行评估。其他疗效结果指标包括 BICR 的反应持续时间 (DOR)。

功效结果总结于表5中。

表 5：研究 AP32788-15-101 中，EGFR 外显子 20 插入突变阳性 NSCLC 患者在铂类化疗期间或之后疾病进展的疗效结果

*根据 BICR，CI = 置信区间

†所有回复均为部分回复

‡仅使用已确认的响应进行 Kaplan-Meier 估计

§基于观察到的反应持续时间

研究人员评估的 ORR 为 35% (95% CI: 26, 45)，中位 DOR 为 11.2 个月（其中 63% 的患者观察到缓解持续时间超过 6 个月）。

16 如何供应/储存和处理

EXKIVITY以 40 毫克胶囊的形式提供：白色，尺寸 2，在盖子上印有“MB788”，在胶囊体上用黑色墨水印有“40mg”。

储存于 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）；允许温度范围为 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）[请参阅 USP 控制室温]。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息）。

QTc 间期延长和尖端扭转型室速

告知患者 QTc 延长的风险。可能表明 QTc 显着延长的症状包括头晕、头晕和晕厥。建议患者报告这些症状并告知其医疗保健提供者有关任何心脏药物的使用[见警告和注意事项(5.1) ]。

间质性肺疾病 (ILD)/肺炎

告知患者严重或致命的 ILD/肺炎的风险。建议患者立即联系他们的医疗保健提供者报告新的或恶化的呼吸道症状，如咳嗽、气短或胸痛[见警告和注意事项(5.2) ]。

心脏毒性

告知患者心力衰竭的风险。如果患者出现心力衰竭的任何体征或症状，如心悸、气短、胸痛和晕厥，建议患者立即联系他们的医疗保健提供者[见警告和注意事项( 5.3 ) ]。

腹泻

告知患者EXKIVITY可能会引起腹泻，在某些情况下可能很严重，应及时治疗。建议患者准备好止泻药并立即开始止泻治疗（例如洛哌丁胺），增加口服液和电解质摄入量，如果发生腹泻请联系其医疗保健提供者[见警告和注意事项（5.4 ） ]。

胚胎-胎儿毒性

告知具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[参见警告和注意事项(5.5)，在特殊人群中使用(8.1) ]。

忠告有生殖潜力的女性用EXKIVITY治疗期间和末次剂量后共1个月使用有效的非激素避孕[见在特殊人群中使用(8.3) ]。

忠告有生殖潜力女性伴侣的男性用EXKIVITY治疗期间和末次剂量后共1周使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3) ]。

哺乳期

建议妇女用EXKIVITY治疗期间和最后一次剂量后 1 周内不要母乳喂养[见特殊人群中使用(8.2) ]。

不孕症

告知女性和男性生殖潜力EXKIVITY可能会损害生育力[见特殊人群中的使用(8.3) ]。

药物相互作用

建议患者告知其医疗保健提供者所有伴随药物，包括处方药、非处方药、维生素和草药产品[见药物相互作用(7) ]。告知患者服用EXKIVITY时避免使用葡萄柚或葡萄柚汁。

漏服剂量

忠告患者如果EXKIVITY漏服6小时或如果发生呕吐，第二天按处方恢复治疗[见剂量和给药方法(2.3) ]。

分销商：

武田药品美国公司 (Takeda Pharmaceuticals America, Inc.

Lexington, MA 02421)

EXKIVITY ®和EXKIVITY徽标®是武田制药国际股份公司的注册商标。TAKEDA ®和 TAKEDA Logo ®是武田药品工业株式会社的注册商标。

©2023 Takeda Pharmaceuticals USA, Inc. 保留所有权利。

EXK366 R3

本患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

主要显示面板 - 40 毫克胶囊瓶标签

NDC 63020-040-12

EXKIVITY®莫博

替尼

40 毫克胶囊

120 粒胶囊

仅

口服处方药武田

(Takeda)

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f1a91500-a944-4cb8-b4a8-ae278bcf728d/spl-doc?hl=EXKIVITY

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。