温馨提醒：本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书。

1 适应症及用途

1.1 转移性乳腺癌

TUKYSA 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者，包括脑转移患者，这些患者先前在转移环境中接受过一种或多种基于抗 HER2 的治疗方案。

1.2 不可切除或转移性结直肠癌

TUKYSA 与曲妥珠单抗联合用于治疗 RAS 野生型、HER2 阳性不可切除或转移性结直肠癌成年患者，这些患者在接受基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗后病情进展。

该适应症根据肿瘤反应率和反应持久性在加速批准下获得批准[见临床研究（14.2）]。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

2 剂量和给药方法

2.1 患者选择

根据以下情况选择接受 TUKYSA 治疗的不可切除或转移性结直肠癌患者：

• HER2 过度表达或基因扩增[参见临床研究（14.2）]。目前尚无 FDA 批准的用于检测不可切除或转移性结直肠癌患者 HER2 过度表达和基因扩增的检测方法，并且
• RAS野生型[参见临床研究( 14.2 )]。 有关 FDA 批准的用于检测不可切除或转移性结直肠癌患者 RAS 突变的测试的信息，请访问 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

2.2 推荐剂量  

转移性乳腺癌

TUKYSA的推荐剂量是300 mg口服每天两次与曲妥珠单抗和卡培他滨联用直至疾病进展或不可接受的毒性[见临床研究( 14.1 )]。

不可切除或转移性结直肠癌

TUKYSA 的推荐剂量是每天两次口服 300 mg 与曲妥珠单抗联用直至疾病进展或不可接受的毒性[见临床研究( 14.2 )]。

建议患者整个吞服 TUKYSA 片剂，吞咽前不要咀嚼、压碎或分开。建议患者不要服用破损、破裂或其他不完整的药片。

建议患者每天同一时间服用 TUKYSA，间隔约 12 小时，无论是否进餐。

如果患者呕吐或错过一剂 TUKYSA，指导患者在通常的预定时间服用下一剂。

当与 TUKYSA 联用时，卡培他滨的推荐剂量为口服 1000 mg/m 2，每日两次，饭后 30 分钟内服用。TUKYSA 和卡培他滨可以同时服用。有关更多信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

2.3 不良反应的剂量调整  

表 1 和表 2 提供了针对不良反应推荐的 TUKYSA 剂量减少和剂量修改。有关这些药物剂量修改的信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

表 1：针对不良反应推荐的 TUKYSA 剂量减少

对于无法耐受每日两次口服 150 mg 的患者，永久终止 TUKYSA。

表 2：针对不良反应推荐的 TUKYSA 剂量修改

1. 等级基于美国​​国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版

2. 缩写：ULN = 正常上限；ALT = 丙氨酸转氨酶；AST = 天冬氨酸转氨酶

2.4 严重肝受损的剂量调整

对于严重肝受损患者（Child-Pugh C），将推荐剂量减少至 200 mg，口服，每日两次 [参见特殊人群中使用（8.7），临床药理学（12.3）]。

2.5 与强 CYP2C8 抑制剂同时使用的剂量修改

避免强效 CYP2C8 抑制剂与 TUKYSA 同时使用。如果无法避免与强效 CYP2C8 抑制剂同时使用，请将推荐剂量减少至 100 mg，每日两次口服。停用强CYP2C8抑制剂达3个消除半衰期后，恢复开始抑制剂前服用的TUKYSA剂量 [见药物相互作用( 7.1 )，临床药理学( 12.3 )]。

3 剂型和规格

平板电脑：

• 50 毫克：圆形，黄色，薄膜包衣，一侧凹陷有“TUC”，另一侧凹陷有“50”。
• 150 mg：椭圆形，黄色，薄膜包衣，一侧凹陷有“TUC”，另一侧凹陷有“150”。

4 禁忌症

没有任何。

5 警告和注意事项

5.1 腹泻

TUKYSA可引起严重腹泻包括脱水、低血压、急性肾损伤和死亡[见不良反应( 6.1 )]。

如果发生腹泻，请按照临床指示进行止泻治疗。根据临床指示进行诊断测试，以排除腹泻的其他原因。根据腹泻的严重程度，中断剂量，然后减少剂量或永久终止TUKYSA [见剂量和给药方法( 2.2 )]。

TUKYSA 联合曲妥珠单抗和卡培他滨

在 HER2CLIMB 中，接受 TUKYSA 治疗的患者中有 81% 出现腹泻，其中 0.5% 出现 4 级腹泻，12% 出现 3 级腹泻。两名出现 4 级腹泻的患者随后死亡，腹泻是死亡的一个原因。首次腹泻发作的中位时间为 12 天，缓解的中位时间为 8 天。腹泻导致 6% 的患者减少 TUKYSA 剂量，1% 的患者停用 TUKYSA。HER2CLIMB 不需要预防性使用止泻治疗。

TUKYSA 与曲妥珠单抗

在 MOUNTAINEER 中，64% 的患者出现腹泻，包括 3 级（3.5%）、2 级（10%）和 1 级（50%）。

5.2 肝毒性

TUKYSA 可引起严重肝毒性[见不良反应( 6.1 )]。

在开始 TUKYSA 之前、治疗期间每 3 周监测一次 ALT、AST 和胆红素，并根据临床情况进行监测。根据肝毒性的严重程度，中断剂量，然后减少剂量或永久终止TUKYSA [见剂量和给药方法( 2.2 )]。

TUKYSA 联合曲妥珠单抗和卡培他滨

在 HER2CLIMB 中，接受 TUKYSA 的患者中有 8% 的 ALT 升高 > 5 × ULN，6% 的 AST 升高 > 5 × ULN，1.5% 的胆红素升高 > 3 × ULN（≥3 级）。肝毒性导致 8% 的患者减少 TUKYSA 剂量，并导致 1.5% 的患者停用 TUKYSA。

TUKYSA 与曲妥珠单抗

在 MOUNTAINEER 中，6% 的患者胆红素增加 > 3 × ULN（≥3 级），6% 的 AST 增加 > 5 × ULN，4.7% 的 ALT 增加 > 5 × ULN。肝毒性导致 3.5% 的患者减少 TUKYSA 剂量，并导致 2.3% 的患者停用 TUKYSA。

5.3 胚胎-胎儿毒性

根据动物研究及其作用机制的结果，TUKYSA 给孕妇服用可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠和兔子施用图卡替尼导致胚胎-胎儿死亡率、胎儿体重减轻和胎儿畸形，母体暴露量≥1.3倍推荐剂量下人体暴露量（AUC ）。

告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在用 TUKYSA 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。忠告有生殖潜力女性伴侣的男性患者用TUKYSA治疗期间和末次剂量后共1周使用有效避孕[见特殊人群中使用( 8.1，8.3 )]。

TUKYSA 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关怀孕和避孕信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

6 不良反应

标签中其他地方描述了以下具有临床意义的不良反应：

• 腹泻[参见警告和注意事项（5.1）]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.2）]

6.1 临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映实践中观察到的发生率。

HER2 阳性转移性乳腺癌

TUKYSA 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用的安全性在 HER2CLIMB 中进行了评估[参见临床研究 ( 14 )]。  患者接受 TUKYSA 300 mg 每天两次加曲妥珠单抗或非美国批准的曲妥珠单抗产品和卡培他滨 (n=404) 或安慰剂加曲妥珠单抗或非美国批准的曲妥珠单抗产品和卡培他滨 (n=197)。TUKYSA 组的中位治疗持续时间为 5.8 个月（范围：3 天，2.9 年）。

接受 TUKYSA 治疗的患者中有 26% 发生严重不良反应。接受 TUKYSA 治疗的患者中≥2%的严重不良反应为腹泻（4%）、呕吐（2.5%）、恶心（2%）、腹痛（2%）和癫痫发作（2%）。接受 TUKYSA 治疗的患者中有 2% 发生致命不良反应，包括猝死、败血症、脱水和心源性休克。

接受 TUKYSA 治疗的患者中有 6% 发生导致治疗中断的不良反应。≥1%的患者导致TUKYSA治疗停止的不良反应为肝毒性（1.5%）和腹泻（1%）。

接受 TUKYSA 治疗的患者中有 21% 发生导致剂量减少的不良反应。导致≥2%患者减少TUKYSA剂量的不良反应为肝毒性（8%）和腹泻（6%）。

接受 TUKYSA 治疗的患者（≥20%）最常见的不良反应是腹泻、掌跖红肿感觉、恶心、肝毒性、呕吐、口腔炎、食欲下降、贫血和皮疹。

表 3 总结了 HER2CLIMB 的不良反应。

表 3：HER2CLIMB 中接受 TUKYSA 治疗且各组间差异≥ 5% 的患者与安慰剂相比的不良反应 (≥10%)（所有级别）

1. 口腔炎包括口腔炎、口咽疼痛、口咽不适、口腔溃疡、口腔疼痛、唇部溃疡、舌痛、舌起泡、唇疱、口腔感觉迟钝、舌溃疡和口疮性溃疡
2. 皮疹包括斑丘疹、皮疹、痤疮样皮炎、红斑、黄斑皮疹、丘疹性皮疹、脓疱性皮疹、瘙痒性皮疹、红斑皮疹、皮肤剥脱、荨麻疹、过敏性皮炎、手掌红斑、足底红斑、皮肤毒性和皮炎
3. 肝毒性包括高胆红素血症、血胆红素升高、结合胆红素升高、丙氨酸转氨酶升高、转氨酶升高、肝毒性、天冬氨酸转氨酶升高、肝功能检查升高、肝损伤和肝细胞损伤
4. 贫血包括贫血、血红蛋白减少和正细胞性贫血
5. 由于抑制肾小管肌酐转运而不影响肾小球功能
6. 周围神经病包括周围感觉神经病、周围神经病、周围运动神经病和周围感觉运动神经病

表 4：在 HER2CLIMB 中接受 TUKYSA 治疗的患者实验室异常（≥20%）较基线恶化，与安慰剂相比差异≥5%

1. 根据具有基线值和至少一个治疗后值的患者数量，用于计算比率的分母在 TUKYSA 组中为 351 至 400，在对照组中为 173 至 197。实验室异常分级基于 NCI-CTCAE v.4.03，肌酐升高除外，肌酐升高仅包括基于 1 级事件正常定义上限 (NCI CTCAE v5.0) 肌酐升高的患者。
2. 1 级实验室标准与 2 级实验室标准相同。
3. 由于抑制肾小管转运肌酐而不影响肾小球功能。
4. CTCAE v.4.03 中没有 2 级的定义。

肌酐升高

在 TUKYSA 治疗的前 21 天内，血清肌酐平均增加 32%。血清肌酐升高在整个治疗过程中持续存在，并且在治疗完成后可逆转。如果观察到血清肌酐持续升高，考虑肾功能的替代标志物[见临床药理学( 12.3 )]。

RAS 野生型、HER2 阳性不可切除或转移性结直肠癌

TUKYSA 与曲妥珠单抗或非美国批准的曲妥珠单抗产品联用的安全性在 MOUNTAINEER 入组的 86 例患有不可切除或转移性结直肠癌患者中进行评估[见临床研究( 14.2 ) ]。暴露于 TUKYSA 的中位持续时间为 6.9 个月（范围 0.7，49.3）。

22%的患者出现严重不良反应。≥2%患者发生的严重不良反应为肠梗阻（7%）、尿路感染（3.5%）、肺炎（2.3%）、腹痛（2.3%）和直肠穿孔（2.3%）。  

6% 的患者因不良反应而永久停用 TUKYSA。导致 ≥2% 患者永久停用 TUKYSA 的不良反应是 ALT 升高（2.3%）。23% 的患者因不良反应而中断 TUKYSA 剂量。≥3%的患者需要中断用药的不良反应为ALT升高（3.5%）和腹泻（3.5%）。9% 的患者因不良反应而减少 TUKYSA 剂量。≥2%的患者需要减少剂量的不良反应是ALT升高（2.3%）和腹泻（2.3%）。

在接受 TUKYSA 和曲妥珠单抗治疗的患者中，≥ 20% 报告的最常见不良反应是腹泻、疲劳、皮疹、恶心、腹痛、输液相关反应和发热。≥20%的患者报告的最常见实验室异常是肌酐升高、葡萄糖升高、ALT升高、血红蛋白降低、AST升高、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、淋巴细胞减少、白蛋白减少、白细胞减少和钠减少。

表 5 总结了 MOUNTAINEER 中的不良反应。

表 5：不可切除或转移性结直肠癌 (MOUNTAINEER) 患者的不良反应 (≥10%)

*包括 1 名仅接受曲妥珠单抗治疗的患者。

1、腹痛包括腹部不适、腹痛、上腹痛。

2.皮疹包括痤疮、痤疮样皮炎、接触性皮炎、红斑、多形性红斑、皮疹、黄斑皮疹、斑丘疹皮疹、丘疹皮疹、脓疱皮疹、皮肤剥脱和荨麻疹，

其他不良反应（<10%）包括鼻衄（7%）、体重减轻（7%）、口咽疼痛（5%）、口腔感觉迟钝（1%）和口腔炎（1%）。

表 6：不可切除或转移性结直肠癌 (MOUNTAINEER) 患者的实验室异常 (≥15%) 较基线恶化

1. 每次测试均具有基线和基线后结果的患者数量

2. NCI CTCAE v5.0 用于测定肌酐升高。NCI CTCAE v4.03 用于所有其他实验室参数。

3.由于抑制肾小管转运肌酐而不影响肾小球功能

肌酐升高

在 TUKYSA 治疗的前 21 天内，血清肌酐平均增加 32%。在整个治疗过程中，血清肌酐持续升高，并且在治疗完成后，87% 的患者血清肌酐值超出正常实验室限值，并且是可逆的。如果观察到血清肌酐持续升高，考虑肾功能的替代标志物[见临床药理学( 12.3 )]。

7 药物相互作用

7.1 其他药物对 TUKYSA 的影响

表 7 总结了其他药物对 TUKYSA 的影响。

表 7：影响 TUKYSA 的药物相互作用

7.2 TUKYSA 对其他药物的影响

表8总结了TUKYSA对其他药物的影响。

表 8：影响其他药物的 TUKYSA 药物相互作用

8 在特定人群中的使用

8.1 怀孕

风险总结

TUKYSA 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关妊娠信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

根据动物中的发现及其作用机制，当给予孕妇时TUKYSA可能致胎儿伤害[见临床药理学( 12.1 )]。尚无关于孕妇使用 TUKYSA 的可用人体数据来告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠和兔子施用图卡替尼导致胚胎-胎儿死亡率、胎儿体重减轻和胎儿畸形（当母体暴露量≥1.3倍于推荐剂量的人类暴露量（AUC）时）（见数据）。告知孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。

指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中重大出生缺陷和流产的背景风险估计分别为 2%-4% 和 15%-20%。

数据

动物数据

在胚胎-胎儿发育试验研究中，怀孕大鼠和兔子在器官形成期间接受口服剂量高达 150 mg/kg/天的tucatinib 。

在大鼠中，口服图卡替尼在剂量≥ 90 mg/kg/天时会导致母体毒性（体重减轻、体重增加减少、食物消耗低）。胎儿影响包括活胎数量减少、胎儿体重下降和胎儿畸形（骨骼变异增加、骨化不完全）≥ 90 mg/kg/天（根据 AUC 约为推荐剂量人体暴露的 3.5 倍）。

在兔子中，口服图卡替尼导致吸收增加，活胎百分比降低，胎儿骨骼、内脏和外部畸形，剂量≥90 mg/kg/天（根据AUC为推荐剂量人体暴露量的1.3倍） ）。胎儿畸形包括圆顶头、大脑扩张、额骨和顶骨不完全骨化以及顶骨上有一个洞。

8.2 哺乳期

风险总结

TUKYSA 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关哺乳期信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

没有关于人乳或动物乳中是否存在图卡替尼或其代谢物或其对母乳喂养儿童或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议女性在 TUKYSA 治疗期间以及最后一次给药后 1 周内不要母乳喂养。

8.3 女性和男性的生殖潜力

当给予孕妇时 TUKYSA 可能会造成胎儿伤害[见特殊人群中的使用( 8.1 )]。TUKYSA 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关避孕和不孕不育的信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

妊娠测试

在开始 TUKYSA 治疗之前验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

避孕

女性

建议有生育潜力的女性在用 TUKYSA 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

男性

建议有生育潜力女性伴侣的男性患者在用 TUKYSA 治疗期间和最后一次给药后 1 周内使用有效的避孕措施。

不孕症

根据动物研究的结果，TUKYSA 可能损害男性和女性生育力[见非临床毒理学( 13.1 )]。

8.4 儿童使用

TUKYSA 在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

8.5 老年人使用

在 HER2CLIMB 中，82 名接受 TUKYSA 的患者年龄≥65 岁，其中 8 名患者年龄≥75 岁。接受 TUKYSA 治疗的≥ 65 岁患者的严重不良反应发生率为 34%，而 <65 岁患者的严重不良反应发生率为 24%。≥65岁接受TUKYSA的患者最常见的严重不良反应是腹泻（9%）、呕吐（6%）和恶心（5%）。与年轻患者相比，≥ 65 岁患者的 TUKYSA 有效性没有观察到总体差异。≥75 岁的患者太少，无法评估有效性或安全性的差异。

在 MOUNTAINEER 中，12 名患者年龄≥65 岁。≥65 岁的患者太少，无法评估有效性或安全性的差异。

8.6 肾损伤

不建议在严重肾功能损害患者（肌酐清除率[CLcr]：< 30 mL/min，根据 Cockcroft-Gault 方程估计）中联合使用 TUKYSA 与卡培他滨和曲妥珠单抗，因为卡培他滨在严重肾功能损害患者中是禁忌的。有关严重肾功能不全的更多信息，请参阅卡培他滨的完整处方信息。

对于轻度或中度肾功能不全（CLcr：30至89 mL/min）的患者，不建议调整剂量。

8.7 肝损伤

严重肝功能不全患者 (Child-Pugh C) 的图卡替尼暴露量增加。对有严重(Child-Pugh C)肝受损患者减少TUKYSA剂量[见剂量和给药方法( 2.3 )，临床药理学( 12.3 )]。

对于轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝受损患者，无需调整 TUKYSA 剂量。

11 描述

图卡替尼是一种激酶抑制剂。化学名称为(N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5 -二氢恶唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺，分子式为C 26 H 24 N 8 O 2，​​分子量为480.52 g/mol，化学结构如下：

TUKYSA（图卡替尼）以 50 mg 和 150 mg 口服薄膜衣片形式提供，含有以下非活性成分：

片芯：共聚维酮、交聚维酮、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素。

涂层：黄色薄膜衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇/聚乙二醇、滑石粉和未辐照的黄色氧化铁。

每片 TUKYSA 50 mg 片剂含有 10.10 mg (0.258 mEq) 钾和 9.21 mg (0.401 mEq) 钠。

每片 TUKYSA 150 mg 片剂含有 30.29 mg (0.775 mEq) 钾和 27.64 mg (1.202 mEq) 钠。

12 临床药理学

12.1 作用机制

Tucatinib是 HER2 的酪氨酸激酶抑制剂。在体外，图卡替尼抑制 HER2 和 HER3 的磷酸化，从而抑制下游 MAPK 和 AKT 信号传导和细胞增殖，并在表达 HER2 的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，图卡替尼抑制表达 HER2 的肿瘤的生长。与单独使用任一药物相比，图卡替尼和曲妥珠单抗的组合在体外和体内表现出更高的抗肿瘤活性。

12.2 药效学

暴露反应关系

图卡替尼暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。

心脏电生理学

以推荐剂量 300 mg 每日口服两次 TUKYSA 治疗后，未检测到 QTc 平均大幅增加（即 > 20 ms）。

12.3 药代动力学

图卡替尼AUC 0-INF和 C max在 50 mg 至 300 mg 剂量范围内按比例增加（批准推荐剂量的 0.17 至 1 倍）。达到稳定状态的时间约为 4 天。表 9 描述了 mBC 和 mCRC 患者给予 TUKYSA 300 mg 每天两次共 7 天后的稳态药代动力学参数。几何平均 (CV%) 图卡替尼 AUC 累积比率范围为 2.0 (26) 倍至 2.5 (28)倍。 ） 折叠。

表 9：图卡替尼C max和 AUC

吸收

图卡替尼达到血浆峰值浓度的中位时间约为 2 小时（范围 1 至 4 小时）。

食物的影响

11 名受试者在高脂肪餐（约 58% 脂肪、26% 碳水化合物和 16% 蛋白质）后给予单次口服剂量 TUKYSA 后，平均 AUC 0-INF 增加 1.5 倍， T max偏移从1.5小时到4小时，C max没有改变。食物对图卡替尼药代动力学的影响没有临床意义。

分配

mBC 和 mCRC 患者稳态时图卡替尼的几何平均 (CV%) 表观分布容积分别为 903 (42) L 和 829 (21) L。在临床相关浓度下，血浆蛋白结合率为 97.1%。

在稳态时，脑脊液中图卡替尼及其代谢物 ONT-993 的浓度与未结合的血浆浓度相当。

消除

在稳态时，图卡替尼在 mBC 患者中的有效半衰期约为 11.9 小时，几何平均 (CV%) 表观清除率为 53 (43) L/h。Tucatinib在 mCRC 患者中的有效半衰期约为 16.4 小时，几何平均 (CV%) 表观清除率为 89 (49) L/h。

代谢

图卡替尼主要通过 CYP2C8 代谢，少量通过 CYP3A 代谢。

排泄

单次口服300 mg放射性标记图卡替尼后，大约86%的放射性标记总剂量在粪便中回收（所给药剂量的16%为未变化的图卡替尼），4.1%在尿液中回收，13天内总回收率为90%。服药后。在血浆中，大约 76% 的血浆放射性没有变化，19% 归因于已识别的代谢物，大约 5% 未分配。

特定人群

年龄（18-77 岁）、白蛋白（19 至 52 g/L）、肌酐清除率（CLcr：60 至 89 mL/min (n = 63)；CLcr 30 至 59 mL/min (n = 6)）、身体体重（41 至 146 公斤）、性别（男性（n = 170）、女性（n = 113））和种族（白人（n = 205）、黑人（n = 37）或亚洲人（n = 25））对图卡替尼暴露没有具有临床意义的影响。

肾功能不全

在轻度至中度肾功能不全患者（CLcr：30至89 mL/min，Cockcroft-Gault）中未观察到图卡替尼药代动力学存在临床显着差异。严重肾功能不全（CLcr：< 30 mL/min）对图卡替尼药代动力学的影响尚不清楚。

肝损伤

轻度（Child-Pugh A）和中度（Child-Pugh B）肝损伤对图卡替尼暴露没有临床相关影响。与肝功能正常受试者相比，重度（Child-Pugh C）肝受损受试者中图卡替尼AUC 0-INF增加 1.6 倍。

药物相互作用研究

临床研究

表 10：其他药物对 TUKYSA 的影响

表 11：TUKYSA 对其他药物的影响

A。图卡替尼

降低二甲双胍的肾脏清除率，但对    通过碘海醇清除率和血清胱抑素 C 测量的肾小球滤过率 (GFR) 没有任何影响。

当与奥美拉唑（质子泵抑制剂）或甲苯磺丁脲（敏感的 CYP2C9 底物）同时使用时，未观察到图卡替尼的药代动力学存在临床显着差异。

体外研究

细胞色素 P450 (CYP)酶： 图卡替尼是 CYP2C8 和 CYP3A 的可逆抑制剂，也是 CYP3A 的时间依赖性抑制剂，但不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制剂。

尿苷二磷酸 (UDP)-葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)酶：图卡替尼不是 UGT1A1 的抑制剂。

转运系统：图卡替尼是 P-gp 和 BCRP 的底物，但不是 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K 或 BSEP 的底物。

Tucatinib抑制 MATE1/MATE2-K 介导的二甲双胍转运和 OCT2/MATE1 介导的肌酐转运。图卡替尼临床研究中观察到的血清肌酐升高是由于 OCT2 和 MATE1 抑制肾小管分泌肌酐所致。

13 非临床毒理学

13.1 致癌、突变、生育能力受损

尚未对图卡替尼进行致癌性研究。

图卡替尼在体外细菌回复突变 (Ames) 测定中不具有致突变性。在体外染色体畸变测定或体内小鼠骨髓微核测定中，图卡替尼均不具有致断裂性。

尚未进行动物生育力研究。在长达 13 周的重复剂量毒性研究中，雌性大鼠在剂量 ≥ 6 mg/kg/时观察到黄体/黄体囊肿减少、卵巢间质细胞增加、子宫萎缩和阴道粘液化。日（根据 AUC，约为推荐剂量下人体暴露量的 0.1 倍）。在雄性大鼠中，≥120mg/kg/天（基于AUC，约为人类推荐剂量暴露的13倍）时观察到睾丸萎缩和水肿以及附睾中的少精症/生殖细胞碎片。

14 临床研究

14.1 HER2 阳性转移性乳腺癌

HER2CLIMB (NCT02614794) 是一项随机 (2:1)、双盲、安慰剂对照试验，在 612 名患者中评估了 TUKYSA 联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效。患者必须患有 HER2 阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，伴或不伴脑转移，并且之前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 ado-曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 单独或联合治疗，在新辅助治疗中，辅助或转移设置。HER2 阳性基于存档或新鲜组织，在入组之前在中心实验室使用 FDA 批准的测试进行测试，HER2 阳性定义为 HER2 IHC 3+ 或 ISH 阳性。

患有脑转移的患者，包括那些病变进展或未经治疗的患者，只要神经系统稳定并且不需要立即放疗或手术，就符合资格。该试验排除了患有软脑膜疾病的患者。随机分组根据脑转移的存在或病史（是与否）、东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态（0 与 1）和地区（美国、加拿大或世界其他地区）进行分层。

患者每天两次口服 TUKYSA 300 mg 或安慰剂，如果需要，在第 1 个周期的第 1 天服用曲妥珠单抗或非美国批准的曲妥珠单抗产品负荷剂量 8 mg/kg，然后在第 1 个周期的第 1 天接受维持剂量 6 mg/kg。此后每 21 天周期一次，并在每 21 天周期的第 1 至 14 天口服卡培他滨 1000 mg/m 2，每天两次。另一种曲妥珠单抗给药方案是在每个 21 天周期的第一天皮下注射 600 mg。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。肿瘤评估，包括对基线时存在脑转移或有脑转移病史的患者进行脑 MRI 评估，前 24 周每 6 周进行一次，此后每 9 周进行一次。

主要疗效结果指标是前 480 名随机患者的无进展生存期 (PFS)，通过盲法独立中央审查 (BICR) 使用实体瘤疗效评估标准 (RECIST) v1.1 进行评估。在所有随机患者中评估了其他疗效结果指标，包括总生存期 (OS)、有脑转移病史或存在脑转移的患者的 PFS (PFS BrainMets ) 以及确认的客观缓解率 (ORR)。

中位年龄为 54 岁（范围：22 - 82 岁）；116 名 (19%) 患者年龄在 65 岁或以上。大多数是白人 (73%) 和女性 (99%)，51% 的 ECOG 体能状态为 1。60% 患有雌激素和/或孕激素受体阳性疾病。百分之四十八的人有脑转移或有脑转移病史；在这些患者中，23% 的患者患有未经治疗的脑转移瘤，40% 的患者接受过治疗但脑转移瘤稳定，37% 的患者接受过治疗但放射学检查显示脑转移瘤仍在进展。百分之七十四的患者有内脏转移。患者之前接受过中位数 4 线（范围，2 至 17）系统治疗，并且在转移性环境中接受过中位数 3 线（范围，1 至 14）之前系统治疗。所有患者均先前接受过曲妥珠单抗和 T-DM1，除两名患者外，所有患者均先前接受过帕妥珠单抗。

功效结果总结于表12以及图1和图2中。在由分层因素（脑转移的存在或病史、ECOG状态、世界区域）和激素受体状态定义的患者亚组之间，功效结果是一致的。

表 12：HER2CLIMB 的功效结果

BICR=盲法独立中央审查；CI=置信区间；PFS=无进展生存期；OS=总生存期；ORR=客观缓解率；CR=完全响应；PR=部分反应；DOR=响应持续时间。

1. 对前 480 名随机患者进行主要 PFS 分析。

2. 风险比和 95% 置信区间基于

       控制分层因素（脑

       转移的存在或病史、ECOG 状态和世界区域）的分层 Cox 比例风险回归模型

3. 基于重新评估的两侧 p 值控制分层因素的随机化程序（Rosenberger 和 Lachin

        2002），与分配的 alpha 0.05 相比

4. 基于控制分层因素的重新随机化程序（Rosenberger 和 Lachin 2002）的两侧 p 值

        ，与此中期分析分配的 alpha 0.0074 相比

        （最终分析的计划事件数的 60%）  

5. 分析包括基线时有实质脑转移病史或存在的患者

        ，包括目标病灶和非目标病灶。仅不包括硬脑膜

        病变患者。  

6. 基于控制分层因素的重新随机化程序（Rosenberger 和 Lachin 2002）的两侧 p 值

         ，与分配的 alpha 0.0080 相比

         中期分析（计划事件数的 71% 用于最终分析）  

7. 使用 Clopper-Pearson 方法 (1934) 计算的双边 95% 精确置信区间

8. 使用互补双对数变换方法计算 (Collett ，1994） 

14.2 HER2 阳性转移性结直肠癌

MOUNTAINEER (NCT03043313) 是一项开放标签、多中心试验，在 84 名患者中评估了 TUKYSA 与曲妥珠单抗联合用药的疗效。患者必须患有 HER2 阳性、RAS 野生型、不可切除或转移性结直肠癌，并且既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体 (mAb) 治疗。其疾病存在错配修复 (dMMR) 蛋白缺陷或微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的患者还必须接受抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) mAb。先前接受过抗 HER2 靶向治疗的患者被排除在外。HER2 阳性（定义为 HER2 过表达或基因扩增）是在当地实验室使用免疫组织化学 (IHC)、原位杂交 (ISH)、和/或肿瘤组织的下一代测序（NGS）。根据扩展的 RAS 测试（包括 KRAS 外显子 2、3 和 4 以及 NRAS 外显子 2、3 和 4），在进入研究之前将 RAS 状态作为护理标准进行。

中位年龄为 55 岁（范围：24 至 77 岁）；12 名 (14%) 患者年龄为 65 岁或以上。77% 的患者是白人，4% 是黑人，4% 是亚洲人，4% 是西班牙裔或拉丁裔。百分之六十一的患者是男性。70% 的患者有肺转移，64% 有肝转移，60% 的 ECOG 表现状态为 0，37% 的 ECOG 表现状态为 1，4% 的 ECOG 表现状态为 2。99% 的患者患者既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，分别有 83% 和 52% 的患者接受了抗 VEGF 抗体和抗 EGFR 抗体；23%、38% 和 39% 分别接受过 1 种、2 种或≥3 种既往治疗。

患者每天两次口服 TUKYSA 300 mg，并在第 1 周期的第 1 天静脉注射曲妥珠单抗负荷剂量或非美国批准的曲妥珠单抗产品 8 mg/kg，随后在第 1 个周期的第 1 天接受曲妥珠单抗维持剂量 6 mg/kg。随后的每个 21 天周期。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效结果指标是根据 RECIST 1.1 版通过盲法独立中央审查 (BICR) 评估的总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。

功效结果总结于表13中。

表 13：MOUNTAINEER 中的功效结果

1. 基于Kaplan-Meier方法。

2. 基于观察到的反应持续时间。

16 如何供应/储存和处理

16.1 如何提供

TUKYSA 50 mg 片剂以黄色薄膜包衣圆形片剂形式提供，含有 50 mg图卡替尼。每片的一侧刻有“TUC”，另一侧刻有“50”，包装如下：

    50 毫克片剂：75 cc 瓶中 60 片：NDC 51144-001-60

TUKYSA 150 mg 片剂以黄色、薄膜包衣、椭圆形片剂形式提供，含有 150 mg图卡替尼。每片的一侧刻有“TUC”，另一侧刻有“150”，包装如下：

    150 毫克片剂：75 cc 瓶中 60 片：NDC 51144-002-60

    150 毫克片剂：150 cc 瓶中 120 片：NDC 51144-002-12

储存在受控室温下，20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）；允许温度范围为 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）[请参阅 USP 控制室温]。

仅使用原始容器向患者分发。存放在原来的容器中以防止受潮。每次打开后请盖紧盖子。请勿丢弃干燥剂

一旦打开，请在3个月内使用。打开瓶子后 3 个月丢弃所有未使用的药片。

17 患者咨询信息

建议患者阅读 FDA 批准的患者标签（患者信息）。

腹泻

• 告知患者 TUKYSA 与严重腹泻有关。指导患者如何处理腹泻，并在肠道模式有任何变化时立即通知其医疗保健提供者[见警告和注意事项( 5.1 )]。

肝毒性

• 告知患者TUKYSA与严重肝毒性有关，他们应立即向其医疗保健提供者报告肝功能障碍的体征和症状[见警告和注意事项( 5.2 )]。

胚胎-胎儿毒性

• 告知孕妇和女性生殖潜力对胎儿的风险。建议女性告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[参见警告和注意事项( 5.3 )和在特定人群中的使用( 8.1 )] 。
• 忠告生殖潜力女性用TUKYSA治疗期间和末次剂量后共1周使用有效避孕[见特殊人群中使用( 8.3 )]。
• 忠告有生殖潜力女性伴侣的男性患者用TUKYSA治疗期间和末次剂量后共1周使用有效避孕[见特殊人群中使用( 8.3 )]。
• 有关怀孕和避孕信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

哺乳期

• 建议妇女在用 TUKYSA 治疗期间和最后一次剂量后 1 周内不要母乳喂养[见特殊人群中使用( 8.2 )]。有关哺乳期信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

不孕症

告知男性和女性生殖潜力，TUKYSA 可能会损害生育能力[见特殊人群中的使用( 8.3 )]。有关不孕症信息，请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

制造商：

Seagen Inc.

Bothell, WA 98021

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TUKYSA、Seagen 和 小标志 是 Seagen Inc. 在美国的注册商标。

© 2023 Seagen Inc., Bothell, WA 98021。保留所有权利。

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主要显示面板

NDC 51144- 001 -60

仅处方

TUKYSA ®

( tucatinib ) 片剂

50 mg*

注意：将 Tukysa 分配并储存

在原装容器中以防止受潮。

Seagen® 60 片* 每片含有 50 毫克图卡替尼。推荐剂量：参见处方信息在受控室温下储存，20°C 至 25°C（68° 至 77°F）；允许温度范围为 15°C 至 30°C（59°F 至 86°F）   [请参阅 USP 控制室温]。请将未使用的药片放在儿童接触不到的地方，开封后 3 个月后丢弃。制造商：Seagen Inc.

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TUKYSA 及其徽标是

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( tucatinib ) 片剂

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在原装容器中以防止受潮。

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批号：123456

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NDC 51144- 002 -12

仅处方

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( tucatinib ) 片剂

150 mg*

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在原装容器中以防止受潮。

SeaGen® 120 片* 每片含有 150 毫克图卡替尼。推荐剂量：参见处方信息在受控室温下储存，20°C 至 25°C （68° 至 77°F）；允许温度范围为 15°C 至 30°C （59°F 至 86°F）[请参阅 USP 控制室温]。请将未使用的药片放在儿童接触不到的地方，开封后 3 个月后丢弃。制造商：Seagen Inc.

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1204-02

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SN：12345678901234

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA网站

https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/f27eb1b9-b7fc-424e-988f-84dd7bb195a3/spl-doc?hl=Tucatinib

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