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1说明和使用

1.1新诊断为费城阳性慢性髓系白血病(PH值+CML)

新诊断的成人和儿童患者费城染色体阳性慢性髓系白血病(PH+CML)在慢性期。

干扰-α(IFN)治疗后的爆炸危机(BC)、加速阶段(AP)或慢性阶段(CP)中的1.2PH+CML

费城染色体阳性慢性髓系白血病患者在爆炸危机、加速期或干扰素-α治疗失败后的慢性期。

1.3名成人PH值+急性淋巴细胞白血病患者(全部)

成人复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(PH+均)。

1.4例PH+急性淋巴细胞白血病患儿(均)

新诊断为费城染色体阳性的儿童急性淋巴细胞白血病(PH+ALL)合并化疗。

1.5 骨髓增生异常/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)

成年骨髓增生症/骨髓增生性疾病患者,与血小板衍生的生长因子受体(pdgfr)基因重组相关。

系统性乳腺癌(ASM)

未发生D816VC-KIT突变或尚不清楚C-KIT突变状态的具有侵略性的系统性乳腺细胞增多症的成年患者。

1.7嗜酸性白血病(CEL)和/或慢性嗜酸性白血病(CEL)

有FIP1L1-Pdgfrα融合激酶(突变分析或荧光原位杂交[FISE]显示有奇氏等位基因缺失)和有FIP1L1-Pdgfrα融合激酶阴性或未知的HE和/或CEL患者的高嗜酸性综合征和/或慢性嗜酸性白血病。

突起皮肤纤维肉瘤(DFSP)

成人不可切除,复发性和/或转移性皮肤纤维肉瘤突起。

1.9KIT+肠胃间质瘤

患有CD117阳性不能切除和/或转移的恶性胃肠道间质肿瘤的患者。

1.10辅助治疗的治疗

辅助治疗成年患者在完全的整体切除试剂盒(CD117)阳性提示。

2剂量和管理

2.1药物管理

规定的剂量应口服,包括一顿饭和一大杯水。每天一次服用400毫克或600毫克的剂量,每天两次服用400毫克的剂量。

对于无法吞下涂膜片的患者,这些药片可以分散在一杯水或苹果汁中。应将所需数量的药片放入适当量的饮料中(100毫克片约50毫升,400毫克片约200毫升),并用勺子搅拌。应在平板完全解体后立即实施暂停。

每天给药量为800毫克或以上时,应使用400毫克的药片来减少铁的暴露。

只要没有进展性疾病或不可接受的毒性的证据,就可以继续治疗。

2.2PH+CML、AP或BC的成年患者

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 慢性期CML成年患者的平板为400毫克/日,加速期或爆炸危机成年患者为600毫克/日。

在CML中,成人慢性期疾病患者的剂量从400毫克增加到600毫克,成人患者的剂量从600毫克增加到800毫克(每天两次给予400毫克),在加速期或爆炸性危机的成年患者中,在没有严重药物不良反应和严重的非白血病相关中性粒细胞减少或血小板减少的情况下,可考虑在下列情况下:疾病进展(在任何时候),在至少3个月后未能达到令人满意的血液学反应。治疗,治疗6至12个月后未能达到细胞遗传学反应,或丧失先前达到的血液学或细胞遗传学反应。

2.3例PH+CML患者

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 新诊断PH值+CML的儿童表为340毫克/米 2 /日(不超过600毫克)。 甲磺酸伊马替尼 平板治疗可以是一次性的每日剂量或每日剂量可以分为两个部分,一部分在上午和一部分在晚上。我没有经验 甲磺酸伊马替尼 1岁以下儿童的平板治疗。

2.4个成年PH患者+全部

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 成人复发/难治性PH值+均为600毫克/日。

2.5个PH以上儿童患者

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 新诊断PH值+的儿童应在化疗的同时使用的表量为340毫克/米 2 /日(不超过600毫克)。 甲磺酸伊马替尼 平板治疗可以作为一次每日剂量。

2.6名患有MDS/MPD的成年患者

在开始治疗之前确定PdgfrB基因的重新排列状态。

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 成年MDS/mPD患者的平板为400毫克/日。

2.7成年人

在启动治疗前确定D816VC-KIT突变状态。

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 成年ASM患者的平板为400毫克/天,没有D416VC-KIT突变。如果c-KIT突变状态不为人所知或无法获得, 甲磺酸伊马替尼 对于那些对其他疗法反应不满意的患者,可以考虑每天400毫克。对于与嗜酸性粒细胞增多症相关的ASM患者,与融合激酶FIP1L1-Pdgfrα相关的克隆血液病,建议开始剂量为100毫克/天。如果评估表明对治疗的反应不充分,在没有药物不良反应的情况下,可考虑将这些患者的剂量从100毫克增加到400毫克。

2.8成年人有HES/CEL患者

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 成人HES/CEL患者的平板为400毫克/日。对于证明存在FIP1L1-Pdgfrα融合激酶的HES/CEL患者,建议开始剂量为100毫克/天。如果评估表明对治疗的反应不充分,在没有药物不良反应的情况下,可考虑将这些患者的剂量从100毫克增加到400毫克。

2.9名患有DFSP的成年患者

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 成人DFSP患者的平板为800毫克/天。

2.10成年患者有转移性和/或不可切除性

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 成年人患有无法切除和/或转移性恶性的疾病,平板为400毫克/天。如临床所表明的,在没有严重药物不良反应的情况下,在剂量较低的情况下,出现明显的疾病进展迹象或症状的患者可考虑每天增加800毫克(每天增加400毫克)。

2.11成年患者

的建议剂量 甲磺酸伊马替尼 对于完全完全切除GOS的成年患者,辅助治疗表为400毫克/天。在临床试验中,一年 甲磺酸伊马替尼 表和三年 甲磺酸伊马替尼 对平板电脑进行了研究。在研究2,3年的患者中 甲磺酸伊马替尼 建议使用平板电脑 [参见 临床研究(14.8) ] .最佳治疗持续时间 甲磺酸伊马替尼 表不为人所知。

2.12剂量修改指南

配套强CYP3a4诱导剂

应避免使用相伴随的强力CYP3a4诱导器(例如:,地塞米松,苯妥英,卡马西平,利福平,利福丁,利福平,苯巴比妥。如果患者必须联合用药,根据药代动力学研究,使用强CYP3a4诱导剂 甲磺酸伊马替尼 平板电脑应至少增加50%,临床反应应仔细监测 [参见 药物相互作用(7.1) ] .

肝损伤

轻度和中度肝损伤的患者不需要调整剂量,应按推荐剂量进行治疗。对于严重肝功能障碍的患者,应降低25%的推荐剂量。 [参见 特定人群中的使用(8.6) ] .

肾损害

中度肾损伤患者(肌酐清除量[CRCL]=20-39毫升/分钟)的建议初始剂量应减少50%,而未来的剂量可因可容忍性而增加。对于轻度肾损害的患者,不建议使用超过600毫克的剂量(CRCL=40-59毫升/分钟)。对于中度肾损害的患者,不推荐使用超过400毫克的剂量。

对严重肾损害的患者应谨慎使用伊马替尼。两名严重肾损害患者可接受每天100毫克的剂量 [参见 警告和预防措施(5.3) , 特定人群中的使用(8.7) ] .

2.13肝毒性和非血液性不良反应的剂量调整

如果胆红素升高幅度大于正常(UUN)机构上限的三倍或肝转氨酶升高幅度大于UUN的5倍, 甲磺酸伊马替尼 在胆红素水平恢复到不到1.5倍的Iuln水平和不到2.5倍的转氨酶水平之前,应保留平板电脑。对成年人的治疗 甲磺酸伊马替尼 然后可以减少每日剂量(即:,400毫克至300毫克,600毫克至400毫克,或800毫克至600毫克)。在相同情况下,儿童的每日剂量可从340毫克/米减少 2 每日至260毫克/米 2 /day.

如果发生严重的非血液性不良反应(如严重的肝毒性或严重的液体滞留), 甲磺酸伊马替尼 应保留平板,直到事件解决。此后,可根据事件的最初严重程度酌情恢复治疗。

2.14血液学不良反应的剂量调整

严重中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量减少或治疗中断如表1所示。

表1:中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整

3个剂量形式和长处

甲磺酸伊马替尼 可提供含有119.5毫克或478毫克 甲磺酸伊马替尼 相当于100毫克或400毫克伊马替尼。

• 100毫克片是棕色-橙色,涂膜,圆形,得分片与 M 在石板的一边 我 在比分之上 100 在另一边的比分之下。
• 400毫克平板是棕色-橙,膜覆盖,椭圆,得分平板与 迈兰 在石板的一边 我 在比分的左边 400 在比分右边的另一边。

4禁忌症

什么都没有。

5项警告和预防措施

5.1流体滞留和水肿

甲磺酸伊马替尼 常与水肿有关,偶尔还伴有严重的液体滞留 [参见 不良反应(6.1) ] .对患者进行称重和定期监测,以发现液体滞留的迹象和症状。仔细调查意外快速体重增加并提供适当的治疗.水肿的可能性越大 甲磺酸伊马替尼 在CML研究中超过65岁的剂量和年龄。在新诊断的CML患者中,有1.5%的患者出现严重的表面水肿。 甲磺酸伊马替尼 ,在其他成年CML患者中,有2%至6%的患者 甲磺酸伊马替尼 .此外,其他严重液体滞留(例如:有1.3%新诊断的CML患者出现胸腔积液、心包积液、肺水肿和腹水反应。 甲磺酸伊马替尼 ,在其他成年CML患者中,有2%至6%的患者 甲磺酸伊马替尼 .据报告,9%至13.1%的患者接受治疗后出现严重液体滞留。 甲磺酸伊马替尼 主要的 [参见 不良反应(6.1) ] .在一个随机试验中,新诊断的慢性期PH+CML患者的比较 甲磺酸伊马替尼 和尼洛替尼,重度(3或4级)液体滞留发生在2.5%的患者接受治疗 甲磺酸伊马替尼 3.9%的患者每天服用300毫克尼洛替尼。有2.1%(无3级或4级)患者出现胸腔积液(包括胸腔积液、心包积液、腹水)或肺水肿。 甲磺酸伊马替尼 尼洛替尼布300毫克患者每天两次的手臂和2.2%(0.7%3或4级)。

5.2血液毒性

治疗 甲磺酸伊马替尼 与贫血、中性粒细胞减少和血小板减少有关。每周进行第一个月的全血计数,每两个月进行第二个月的全血计数,然后根据临床指示定期进行(例如,每2至3个月进行一次)。在CML中,这些细胞膜的发生取决于疾病的分期,在加速期CML或爆炸性危机的患者中比慢性期CML患者更常见。在儿童CML患者中,最常观察到的毒性是3或4级血小板减少,包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。一般发生在治疗的头几个月 [参见 剂量及管理(4.14) ] .

5.3充血性心力衰竭和左心室功能障碍

据报道,在接受治疗的患者中,有充血性心力衰竭和左心室功能紊乱的情况。 甲磺酸伊马替尼 .老年或并发症患者心脏不良反应更为频繁,包括以前的心脏病病史。在一项国际随机第3期研究中,1106例新诊断的慢性PH+CML患者中,有0.7%的患者出现严重的心脏衰竭和左心室功能障碍。 甲磺酸伊马替尼 与使用IFN+ARA-C的0.9%相比。在另一个随机试验中,新诊断的慢性PH+CML患者进行了比较。 甲磺酸伊马替尼 以及尼洛替尼,有1.1%的患者心脏衰竭 甲磺酸伊马替尼每组中有0.7%的患者发生严重(3或4级)的心脏衰竭,而尼洛替尼300毫克每天两次的手臂中有2.2%的患者发生心脏衰竭。仔细监测心脏病患者或心脏或肾衰竭病史的危险因素。评估和治疗任何与心脏或肾衰竭相一致的症状或征象。

5.4肝毒性

肝毒性,有时严重,可能发生于 甲磺酸伊马替尼 [参见 不良反应(6.1) ] .据报告,需要移植肝脏的致命肝功能衰竭和严重肝损伤的短期和长期使用 甲磺酸伊马替尼 .监测肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶)在开始治疗和每月,或临床提示。管理实验室异常 甲磺酸伊马替尼 中断和(或)减少剂量 [参见 剂量及管理(4.14) ] .何时 甲磺酸伊马替尼结合化疗,肝毒性转氨酶升高和高胆红素血症已观察到。此外,也有急性肝衰竭的报道.建议监测肝功能。

5.5出血

审判 甲磺酸伊马替尼 在新诊断的CML患者中,1.8%的患者出现3/4级出血。在第3阶段的不可切除或转移性研究中,211名患者(12.9%)报告了3/4级出血的任何部位。在第2阶段不可切除或转移性的研究中,7例患者(5%)共有8例Cc级3/4出血;胃肠道(3例)、动脉内(3例)或两者均有(1例)。胃肠道肿瘤部位可能是胃肠道出血的来源。在一个随机试验中,新诊断的慢性期PH+CML患者的比较 甲磺酸伊马替尼 和尼洛替尼,胃肠道出血发生率为1.4%。 甲磺酸伊马替尼 手臂,和2.9%的病人在尼洛替尼300毫克每天两次手臂。所有这些活动都不是第三级或第四级 甲磺酸伊马替尼 手臂;0.7%为3或4级在尼洛替尼300毫克每天两次手臂。此外,胃窦血管扩张症已报道在市场后经验。

5.6胃肠道疾病

甲磺酸伊马替尼 有时与胃肠道刺激有关。 甲磺酸伊马替尼 为了尽量减少这一问题,应该把标签和食物和一大杯水放在一起。有罕见的报告,包括死亡,胃肠道穿孔。

5.7过亲性心脏毒性

在心脏病患者中,心源性休克/左心室功能障碍患者在心脏病发生后,心脏病患者的细胞脱粒。 甲磺酸伊马替尼 心理治疗。据报告,这种情况可通过使用系统类固醇、循环支持措施和暂时停止使用而逆转。 甲磺酸伊马替尼 .

骨髓增生性/骨髓增生性疾病和系统性乳腺癌可能与高嗜酸性粒细胞水平有关。考虑对HS/CEL患者和与高嗜酸性粒细胞水平相关的MDS/MPD或ASM患者进行超声心动图检查和血清肌钙蛋白测定。如果其中任何一种不正常,考虑在一至两周内预防性使用系统性类固醇(1-2毫克/千克)。 甲磺酸伊马替尼 开始治疗的时候。

5.8皮肤毒性

据报道,由于使用了大量的皮肤病反应,包括多形红斑和斯蒂文斯-约翰逊综合征。 甲磺酸伊马替尼 .在一些大规模皮肤病反应,包括多形红斑和斯蒂文-约翰逊综合征的病例中,在上市后监测期间,观察到一个复发的皮肤病反应在雷达伦格。几份国外市场营销报告已经描述了一些患者能够忍受 甲磺酸伊马替尼 治疗后的决议或改善大肠反应。在这种情况下, 甲磺酸伊马替尼 恢复的剂量低于发生反应的剂量,一些患者也同时接受皮质类固醇或抗组胺的治疗。

5.9甲状腺功能减退

甲状腺切除术中左甲状腺素置换术治疗甲状腺功能减退的临床病例。 甲磺酸伊马替尼 .监测此类患者的TSH水平。

5.10胎儿毒性

甲磺酸伊马替尼 给孕妇服用会对胎儿造成伤害。 甲磺酸伊马替尼 在人体表面面积(BSA)的基础上,在人体器官发生过程中,剂量大约等于人体最大剂量800毫克/天时,给予大鼠是致畸。在接受注射的雌性大鼠中可见到移植后的重大损失 甲磺酸伊马替尼 在剂量上,大约是人类每日800毫克最大剂量的一半。建议性行为活跃的女性患者在使用避孕药具时使用有效的避孕药具(导致怀孕率低于1%的方法) 甲磺酸伊马替尼 停车14天后 甲磺酸伊马替尼 .如果该药物是在怀孕期间使用的,或者如果患者在服用该药物时怀孕,告知患者对胎儿的潜在危害。 [参见 特定人群中的使用(8.1) ] .

5.11儿童和青少年的生长迟缓

据报告,接受教育的儿童和青少年发育迟缓 甲磺酸伊马替尼 .长期治疗的长期影响 甲磺酸伊马替尼 关于儿童的成长还不得而知。因此,监测以下儿童的成长 甲磺酸伊马替尼 治疗 [参见 不良反应(6.1) ] .

5.12肿瘤溶解综合征

接受白血病的CML、GUL、ALL和嗜酸性白血病患者均有包括致命病例在内的肿瘤溶解综合征(TLS)病例的报道。 甲磺酸伊马替尼 .有TLS危险的患者是那些在治疗前有高增殖率或高肿瘤负担的肿瘤患者。密切监测这些患者并采取适当的预防措施。由于可能发生TLS,纠正临床上明显的脱水,并在高尿酸水平下治疗 甲磺酸伊马替尼 .

5.13与驾驶和使用机器有关的损失

据报告,在接受治疗的患者中发生了机动车辆事故 甲磺酸伊马替尼 .建议病人在治疗过程中可能会有副作用,如眩晕、视力模糊或嗜睡。 甲磺酸伊马替尼 .建议驾驶汽车或操作机器时要小心.

5.14肾毒性

接受治疗的患者肾功能可能下降 甲磺酸伊马替尼 .中位数估计肾小球滤过率 甲磺酸伊马替尼 最新诊断的CML(四个随机试验)和恶性肿瘤(一个单臂试验)每天400毫克,从基线值85毫升/分钟/1.73平方米(n=1190)降至75毫升/分钟/1.73米 2 12个月(n=1082)和69毫升/分钟/1.73米 2 60个月(n=549)。启动前评估肾功能 甲磺酸伊马替尼并在治疗过程中进行监测,注意肾功能障碍的危险因素,如早期存在的肾损害、糖尿病、高血压和充血性心力衰竭。

6不良反应

标签其他地方描述了下列严重的不良反应:

• 流体滞留和水肿 [参见 警告和预防措施(5.1) ]
• 血液毒性 [参见 警告和预防措施(5.2) ]
• 充血性心力衰竭和左心室功能障碍 [参见 警告和预防措施(5.3) ]
• 肝毒性 [参见 警告和预防措施(5.4) ]
• 出血 [参见 警告和预防措施(5.5) ]
• 胃肠道疾病 [参见 警告和预防措施(5.6) ]
• 过亲性心脏毒性 [参见 警告和预防措施(5.7) ]
• 皮肤毒性 [参见 警告和预防措施(5.8) ]
• 甲状腺功能减退 [参见 警告和预防措施(5.9) ]
• 儿童和青少年发育迟缓 [参见 警告和预防措施(5.11) ]
• 肿瘤溶解综合征 [参见 警告和预防措施(5.12) ]
• 与驾驶和使用机器有关的损失 [参见 警告和预防措施(5.13) ]
• 肾毒性 [参见 警告和预防措施(5.14) ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,药物临床试验中观察到的不良反应率无法直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较,而且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

慢性髓系白血病

大多数 甲磺酸伊马替尼 接受治疗的病人有时会出现不良反应。 甲磺酸伊马替尼 因与毒品有关的不良反应而中断的病人占接受治疗病人的2.4% 甲磺酸伊马替尼 慢性期PH+CML新诊断患者的随机对照研究 甲磺酸伊马替尼 以及12.5%接受治疗的患者 甲磺酸伊马替尼 慢性期PH+CML新诊断患者的随机对照研究 甲磺酸伊马替尼 以及尼洛替尼。 甲磺酸伊马替尼由于药物相关的不良反应,4%的慢性期患者在干扰素-α治疗失败后,4%的患者在加速期,5%的患者在爆炸危机。

最常报告的药物相关不良反应是水肿、恶心和呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、腹泻和皮疹(新诊断的CML表2和表3,其他CML病人表4)。最常见的是眼眶周围或下肢水肿,采用利尿剂或其他辅助措施,或通过减少 甲磺酸伊马替尼 [参见 剂量及管理(4.14) ] .重度浅表水肿发生率为1.5%-6%.

各种不良反应表现为局部或全身的液体滞留,包括胸腔积液、腹水、肺水肿、体重快速增加或无浅表水肿。这些反应似乎与剂量有关,在爆炸危机和加速阶段研究中更为常见(剂量为600毫克/天),在老年人中更为常见。这些反应通常是通过中断来处理的 甲磺酸伊马替尼 治疗和使用利尿剂或其他适当的支持性护理措施。这些反应可能是严重的或危及生命的。

无论与研究药物的关系如何,至少有10%的人报告有不良反应。 甲磺酸伊马替尼 治疗的患者见表2、表3和表4。

表2:无论与研究药物的关系,新诊断的CML临床试验报告的不良反应。 甲磺酸伊马替尼 (大于或等于10%)。 甲磺酸伊马替尼 治疗病人)( * )

简称:CML,慢性髓系白血病;中枢神经系统;四氯化碳,通用术语标准;胃肠道,胃肠道;IFN,干扰素-α。

*所有发生的不良反应均大于或等于 甲磺酸伊马替尼 -不论怀疑与治疗有什么关系,都要列出接受治疗的病人。

†《不良事件通用术语标准》第3.0版。

‡其他液体滞留反应包括胸腔积液、腹水、肺水肿、心包积液、心包积液、水肿加重、液体滞留等。

表3:最常报告的非血液性不良反应(不论与研究药物的关系)发生在新诊断的PH+CML-CP患者中。 甲磺酸伊马替尼 尼洛替尼研究(大于或等于10%) 甲磺酸伊马替尼 表400毫克,每日一次,或尼洛替尼300毫克,每日两次)60个月分析 *

简称:PH+cml-cp,费城染色体阳性慢性髓系白血病-慢性期。

*排除实验室异常。

†《不良事件通用术语标准》第3.0版。

表4:不良反应与其他CML临床试验中报告的药物研究无关(超过或等于任何试验中所有病人的10%) ( * )

血液学和生化实验室异常

在所有研究中,细胞减少,特别是中性粒细胞减少症和血小板减少症都是一个一致的结果,在剂量大于或等于750毫克的情况下发生频率更高(第一阶段研究)。CML患者血细胞减少的发生也与疾病的分期有关。

在新诊断的CML患者中,血红蛋白的发生频率低于其他CML患者(见表5、6和7)。3或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生频率在爆炸危机和加速期比慢性期高2至3倍(见表4和表5)。中和血小板减少发作的中位数持续时间分别为2至3周,2至4周。

这些反应通常可以通过减少剂量或中断治疗来控制。 甲磺酸伊马替尼 ,但可能需要永久停止治疗。

表5:新诊断的CML临床试验的实验室异常( 甲磺酸伊马替尼 (五)

简称:CML,慢性髓系白血病;IFN,干扰素-α;SIGT,血清格卢他米-氧酰乙酸转氨酶,现在称为天冬氨酸氨基转移酶(AST);SSG,血清格卢他米-丙酮酸转氨酶,现在称为丙氨酸氨基转移酶(ALT)。

*p小于0.001(3级和4级治疗组之间的差异).

表6:3/4临床相关年级发病率百分比 * 新诊断的CML临床试验中的实验室异常( 甲磺酸伊马替尼 

简称:CML,慢性髓系白血病;SIGT,血清格卢他米-氧氯乙酸转氨酶,现在称为天冬氨酸氨基转移酶(AST),血清格鲁他米-丙酮酸转氨酶,现在称为丙氨酸转氨酶(ALT)。

*《不良事件通用术语标准》第3.0版。

表7:其他CML临床试验的实验室异常

简称:CML,慢性髓系白血病;CTL,通用术语标准;IFN,干扰素-α;SGOT,血清格卢泰-奥卡洛乙酸转氨酶,现在称为天冬氨酸氨基转移酶(AST);SGTP,血清格卢泰米-丙酮酸转氨酶,现在称为丙氨酸胺转移酶(ALT)。

*CTC等级:中性粒细胞减少症(第3级大于或等于0.5-1.0x109/升,第4级小于0.5x109/升),血小板减少症(第3级大于或等于10-50x109/升,第4级小于10x109/升),贫血(血红蛋白大于或等于65-80克/升,第4级小于65克/升),肌酐升高(第3级大于0.5-109/升)高于3-6x上限正常范围[极值],4级大于6x极值),胆红素升高(3级大于3-10x极值,4级大于10x极值),碱性磷酸酶升高(3级大于5-20x极值,4级大于20x极值),升高的SGOT或SGOT升高(3级大于5-20x极值,4级大于20极值))。

肝毒性

约5%的CML患者(见表6和表7)出现转氨酶或胆红素严重升高,通常通过减少或中断剂量进行治疗(这些发作的中位持续时间约为1周)。由于不到1.0%的CML患者的肝脏实验室异常,治疗被永久终止。有一个病人因发烧而经常服用对乙酰氨酚,死于急性肝衰竭。在第二期GARG试验中,6.8%的患者观察到3或4级stp(ALT)升高,4.8%的患者观察到3或4级sgt(AST)升高。2.7%的患者观察到胆红素升高。

小儿的不良反应

单剂治疗:小儿病人的整体安全状况 甲磺酸伊马替尼 在93名儿童中,除了肌肉骨骼疼痛较少(20.5%)和外周水肿未被报告外,研究结果与成人患者相似。恶心和呕吐是最常报告的个别不良反应,其发病率与成年患者相似。大多数患者在研究过程中有不良反应.所有类型不良反应中3/4级事件的发生率为75%,CML小儿3/4级最高的事件主要与骨髓抑制有关。

与多药化疗相结合

极高风险的儿童和青少年患者都是在多中心、非随机合作小组试点协议的诱导治疗后注册的,他们被定义为预期5年无事件生存率低于45%的患者。研究对象包括年龄中位数为10岁(1至21岁)的患者,其中61%为男性,75%为白人,7%为黑人,6%为亚洲/太平洋岛民。PH值+所有(n=92)患者被指定接受治疗 甲磺酸伊马替尼 连续治疗5个组。通过早期引入和更长的持续时间,伊马替尼暴露程度连续增加。

安全的 甲磺酸伊马替尼 通过比较3级和4级不良事件、中性粒细胞减少症(低于750/MCL)和血小板减少症(低于75,000/MCL)的发生率,评价与强化化疗相结合的92例PH+患者和65例在试验中没有接受PH的患者。 甲磺酸伊马替尼 .还评估了安全性,比较了在接受或不接受治疗的周期中不良事件的发生率。 甲磺酸伊马替尼 .该协议包括多达18个周期的治疗。接受治疗的患者累计接受了14,14个周期的治疗,其中778人 甲磺酸伊马替尼 ,以及不包括 甲磺酸伊马替尼 .PH值+均患者的不良反应发生率为5%或5%以上,而PH值均为5%或1%以上,包括治疗周期的不良反应发生率。 甲磺酸伊马替尼 列于表8。

表8:报告不良反应较多的患者使用研究药物治疗(超过5%)或周期使用研究药物治疗(超过1%)

简称:PH值+全部,费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病;全蛋白,费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病。

*定义为每个病人每个治疗周期的不良事件频率(AES) 甲磺酸伊马替尼 (包括PH值+所有接受周期的患者) 甲磺酸伊马替尼 ).

†定义为每个病人每个治疗周期的AES频率 甲磺酸伊马替尼 (包括PH值+所有接受周期没有 甲磺酸伊马替尼 以及所有没有接受治疗的病人 甲磺酸伊马替尼 在任何治疗周期)。

其他亚群的不良反应

在年龄较大(大于或等于65岁)的患者中,除了更频繁的水肿外,没有证据表明不良反应的发生率或严重程度增加。在女性中,中性粒细胞减少的频率增加,以及1/2级的浅表水肿、头痛、恶心、僵硬、呕吐、皮疹和疲劳。没有发现与种族有关的差异,但子集太小,无法适当评价。

急性淋巴细胞白血病

其不良反应与PH+CML相似.在PH值+中,最常报告的药物相关不良反应都是轻微的恶心和呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痉挛和皮疹。在所有的研究中,表面水肿是一个常见的发现,主要描述为眼眶周围或下肢出血。在6.3%的患者中,这些血管病被报告为3/4级,可以用利尿剂、其他辅助措施或通过减少剂量来治疗。 甲磺酸伊马替尼 .

骨髓增生/骨髓增生疾病

无论与研究药物的关系如何,至少有10%的患者报告有不良反应。 甲磺酸伊马替尼 第2阶段研究中的MDS/MPD,见表9。

表9:MPD患者在第二阶段研究中报告的不良反应(超过一个患者),无论与研究药物的关系如何(超过或等于10%所有患者）

简称:mPD,骨髓增生性疾病。

有攻击性的系统性乳腺癌

所有有攻击性的系统性乳腺细胞增多症(ASM)患者在某一时间至少有一个不良反应。最常报告的不良反应是腹泻、恶心、腹水、肌肉痉挛、呼吸困难、疲劳、外周水肿、贫血、瘙痒、皮疹和下呼吸道感染。在第二阶段的研究中,5位患者中没有一位停止使用ASM 甲磺酸伊马替尼 因与药物有关的不良反应或实验室值异常。

嗜酸性白血病和慢性嗜酸性白血病

HES/CEL患者群体的安全状况似乎与 甲磺酸伊马替尼 观察其他恶性血液病群体,如PH+CML。所有患者都至少有一种不良反应,最常见的是胃肠道、皮肤和肌肉骨骼疾病。血液学异常也很常见,如四氯化碳第3级白细胞减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血症。

皮肤纤维肉瘤

无论与药物研究的关系如何,在12个接受过药物治疗的患者中,至少有10%的人报告有不良反应。 甲磺酸伊马替尼 第二阶段研究中的DFSP情况见表10。

表10:在第二阶段的研究中,DFSP患者报告的不良反应(大于或等于10%所有患者)与药物研究有关

简称:DFSP,皮肤纤维肉瘤。

12例患者临床相关或严重的实验室异常 甲磺酸伊马替尼 关于第二阶段研究中的DFSP,见表11。

表11:在第二期研究中,DFSP患者的实验室异常报告

简称:反恐委员会,通用术语标准。

*CTC等级:中性粒细胞减少症(3级大于或等于0.5-1.0x109/升,4级小于0.5x109/升)、血小板减少症(3级大于或等于10-50x109/升,4级小于或等于10x109/升)、贫血(3级大于或等于65-80克/升,4级小于65克/升)、高肌酐(3级大于/升)高于3-6x上限正常范围[UUN],4级大于6xUL)。

胃肠道间质瘤

不可切除和/或恶性转移

在第3阶段的审判中,大多数 甲磺酸伊马替尼 接受治疗的病人有时会出现不良反应。最常报告的不良反应是水肿、疲劳、恶心、腹痛、腹泻、皮疹、呕吐、肌痛、贫血和厌食。共有89名患者因不良反应而停止服用药物(5.4%)。浅表水肿,最常见的眼眶周围或下肢水肿是通过利尿剂、其他支持措施或通过减少 甲磺酸伊马替尼 [参见 剂量及管理(4.14) ] . Severe (CTC Grade 3/4) edema was observed in 182 patients (11.1%).

无论与研究药物的关系如何,至少有10%的患者报告有不良反应。 甲磺酸伊马替尼 见表12。

总的来说,除了水肿之外,所有等级的不良反应的发生率和严重不良反应的发生率(四氯化碳等级3及以上)在两个治疗臂之间是相似的,据报告,在800毫克组中,水肿更为频繁。

表12:在第三阶段不可切除和/或恶性转移临床试验中,有不良反应的患者人数(%),不论其与药物研究的关系如何,频率高于或等于任何一组患者的10%(完整分析集)

简称:anc,绝对中性粒细胞计数;胃肠道,胃肠道,胃肠道间质肿瘤。

临床相关或严重异常的常规血液学或生化实验室价值没有报告或评价在第3期GISG试验。表13列出了第二阶段GISE试验中报告的严重实验室异常值。

表13:第2阶段不可切除和(或)恶性转移治疗的实验室异常

简称:四氯化碳,通用术语标准;GISE,胃肠道间质瘤;SGOT,血清格卢他米-氧氟乙酸转氨酶,现在称为天冬氨酸氨基转移酶;SGTP,血清格卢他米-丙酮酸转氨酶,现在称为丙氨酸氨基转移酶(ALT)。

*CTC等级:中性粒细胞减少症(3级大于或等于0.5-1.0x109/升,4级小于0.5x109/升)、血小板减少症(3级大于或等于10-50x109/升,4级小于或等于10x109/升)、贫血(3级大于或等于65-80克/升,4级小于65克/升)、高肌酐(3级大于/升)超过3-6x上限正常范围[极值],4级大于6x极值),胆红素升高(3级大于3-10x极值,4级大于10x极值),碱性磷酸酶升高,SGOT或SGTP升高(3级大于5-20x极值,4级大于20克/升),白蛋白(3级小于20克/升)。

辅助治疗的治疗

在第1项研究中,两者的大部分 甲磺酸伊马替尼 而对乙酰乙酯治疗的患者在某个时候至少经历了一次不良反应。最常报告的不良反应与其他患者群体的其他临床研究报告的类似,包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白下降、皮疹、呕吐和腹痛。在佐剂GIS治疗环境中,没有出现任何新的不良反应,以前在其他患者群体中没有报告过,包括患有不可切除和/或恶性转移的患者。其中57例(17%)和11例(3%)因不良反应而停止用药。 甲磺酸伊马替尼分别治疗的病人。水肿、胃肠道紊乱(恶心、呕吐、腹胀和腹泻)、疲劳、低血红蛋白和皮疹是中断时报告最多的不良反应。

在第2项研究中,15名患者(8%)和27名患者(14%)因不良反应而终止治疗。 甲磺酸伊马替尼 治疗武器分别为12个月和36个月。和以前的试验一样,最常见的不良反应是腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。

无论与研究药物的关系如何,至少有5%的患者报告有不良反应。 甲磺酸伊马替尼 列于表14(研究1)和表15(研究2)。但没有人死于 甲磺酸伊马替尼 两种情况下的治疗。

表14:在第1项研究中报告的不良反应,不论与药物研究的关系如何(大于或等于5%)。 甲磺酸伊马替尼 -治疗病人) ( * )

表15:不良反应,不论与药物研究的关系,按优先术语分列,各年级和3/4级(大于或等于5%)。 甲磺酸伊马替尼 研究2 ( * )

多重临床试验的不良反应

心脏疾病:

Estimated 1%-10%: palpitations, pericardial effusion

估计0.1%-1%:充血性心脏衰竭、心动过速、肺水肿

估计0.01%-0.1%:心律失常,房颤,心脏停搏,心肌梗死,心绞痛

血管疾病:

Estimated 1%-10%: flushing, hemorrhage

估计0.1%-1%:高血压、低血压、外周寒冷、雷诺现象、血肿、硬膜下血肿

调查:

估计1%-10%:血肌酸磷酸激酶升高,血淀粉酶升高

Estimated 0.1%-1%: blood lactate dehydrogenase (LDH) increased

皮肤和皮下组织疾病:

估计1%-10%:干性皮肤、脱发、面部水肿、红斑、光敏反应、指甲紊乱、紫脓

估计0.1%-1%:剥落性皮炎、大脓疹、牛皮癣、皮疹、挫伤、出汗增多、瘙麻疹、淤血、淤血增加、淤青、脱毛、皮肤色素沉着、角化、毛囊炎、皮屑病、多形性红斑、血管炎(包括鼻红斑))

估计0.01%-0.1%:泡疹、斯蒂文-约翰逊综合征、急性全身发疹性脓疱病、急性发热性中性粒细胞性皮肤病(甘氏综合症)、指甲变色、血管神经性水肿、白血球性血管炎

肠胃疾病:

估计1%-10%:腹胀、胃食管反流、口干、胃炎

估计0.1%-1%:胃溃疡,口腔炎,口腔溃疡,打嗝,黑斑,食管炎,腹水,吐血,脊髓炎,吞咽困难,胰腺炎

估计0.01%-0.1%:结肠炎、肠梗阻、炎症性肠病

一般疾病和行政状况:

Estimated 1%-10%: weakness, anasarca, chills

Estimated 0.1%-1%: malaise

血液和淋巴系统疾病:

估计1%-10%:全血细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症

估计0.1%-1%:血小板血症、骨髓抑郁、淋巴结病

估计0.01%-0.1%:溶血性贫血、再生障碍性贫血

肝胆疾病:

Estimated 0.1%-1%: hepatitis, jaundice

估计0.01%-0.1%:肝功能衰竭和肝坏死 1

免疫系统紊乱:

Estimated 0.01%-0.1%: angioedema

感染和感染:

估计0.1%-1%:脓毒症、单纯疱疹、带状疱疹、蜂窝织炎、泌尿道感染、肠胃炎

Estimated 0.01%-0.1%: fungal infection

代谢和营养失调:

估计1%-10%:体重下降,食欲下降

估计0.1%-1%:脱水、痛风、食欲增加、高尿酸血症、高血钙、高血糖、低钠血症、高钾血症、低镁血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:

Estimated 1%-10%: joint swelling

估计0.1%-1%:关节和肌肉僵硬,肌肉无力,关节炎

神经系统/精神紊乱:

Estimated 1%-10%: paresthesia, hypesthesia

估计0.1%-1%:晕厥、周围神经病、嗜睡、偏头痛、记忆障碍、性欲下降、坐骨神经痛、不宁腿综合征、颤抖

估计0.01%-0.1%:颅内压力增加1,混乱状态,惊厥,视神经炎

肾脏和泌尿系统疾病:

估计0.1%-1%:肾衰竭急性,尿频升高,血尿,肾痛

生殖系统和乳腺疾病:

估计0.1%-1%:乳腺肿大、月经过多、性功能障碍、女性腹痛、勃起功能障碍、月经不正常、乳头疼痛、阴囊水肿

呼吸、胸部和纵隔疾病:

Estimated 1%-10%: epistaxis

Estimated 0.1%-1%: pleural effusion

估计0.01%-0.1%:间质性肺炎、肺纤维化、胸膜痛、肺动脉高压、肺出血

内分泌紊乱:

Estimated 0.1%-1%: hypothyroidism, hyperthyroidism

眼、耳和迷宫障碍:

估计1%-10%:结膜炎,视力模糊,眼眶水肿,结膜出血,干眼

估计0.1%-1%:眩晕、耳鸣、眼刺激、眼痛、颞膜出血、视网膜出血、眼囊炎、黄斑水肿、听力丧失、白内障

Estimated 0.01%-0.1%: papilledema1, glaucoma

1 包括一些死亡。

6.2市场营销后的体验

在核准后使用下列其他不良反应: 甲磺酸伊马替尼 .由于这些反应是自愿从人数不确定的人群中报告的,因此不可能总是可靠地估计其频率或确定与药物接触的因果关系。

血液和淋巴系统疾病: 血栓性微血管病

心脏疾病: 心包炎,心脏填塞 1

视力紊乱: 玻璃体出血

肠胃疾病: 肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠道穿孔1 [参见 警告和预防措施(5.6) ] ,胃室炎,胃窦血管扩张

感染: 乙型肝炎病毒再活化1

肌肉骨骼和结缔组织疾病: 骨骼坏死、横纹肌溶解/肌病、儿童生长迟缓、治疗中断后肌肉骨骼疼痛(包括肌痛、四肢疼痛、关节痛、骨痛)

神经系统紊乱: 大脑EDEMA1

生殖障碍: 出血性黄体/出血性卵巢囊肿

呼吸、胸部和纵隔疾病: 急性呼吸衰竭1,间质性肺疾病

皮肤和皮下组织疾病: 苔藓样角化病、扁平苔藓、毒性表皮坏死性分解、棕榈-足底红细胞发育综合征、嗜酸性粒细胞增多症和全身症状(克尔斯)、假血症、天疱疮

血管疾病: 血栓/栓塞、过敏性休克

1 包括一些死亡。

7个药物相互作用

7.1诱导CP3Aa代谢的剂

同时管理 甲磺酸伊马替尼 平板和强CYP3a4诱导剂可减少伊马替尼的总接触; [参见 临床药理学(12.3) ] .

7.2抑制cyp3A代谢的剂

同时管理 甲磺酸伊马替尼 平板电脑和强有力的CYP3a4抑制剂可能导致明显的伊马替尼接触增加。葡萄汁也可能增加伊马替尼的血浆浓度;避免葡萄汁 [参见 临床药理学(12.3) ] .

7.3CYP3a4与药物代谢的相互作用

甲磺酸伊马替尼 平板电脑将增加CYP3a4代谢药物(例如。,三氮苯二氮卓,二氢吡啶钙通道阻滞剂,某些HMG-COA还原酶抑制剂,等等。)。使用时要小心 甲磺酸伊马替尼 带CYP3a4基板的平板,有一个狭窄的治疗窗口。

因为华法林是由CYP2C9和CYP3a4代谢的,所以在需要抗凝治疗的患者中使用低分子量或标准肝素代替华法林。 [参见 临床药理学(12.3) ] .

7.4CYP2D6与药物代谢的相互作用

使用时要小心 甲磺酸伊马替尼 带CYP2D6基片的平板电脑有一个狭窄的治疗窗口。

8特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

甲磺酸伊马替尼 根据人类和动物的数据,在给孕妇注射时,平板电脑会对胎儿造成伤害。没有关于使用 甲磺酸伊马替尼 孕妇的平板电脑。据报,在市场后,曾接触过 甲磺酸伊马替尼 怀孕期间的平板电脑。对老鼠的生殖研究表明 甲磺酸伊马替尼 产前接触后引起的致畸性和先天性异常发生率增加 甲磺酸伊马替尼 根据BSA,相当于建议的最高剂量800毫克/天。建议妇女在服用时避免怀孕 甲磺酸伊马替尼平板电脑。如果该药物是在怀孕期间使用的,或者如果患者在服用该药物时怀孕,请告知患者对胎儿的潜在危害。

目前尚不清楚该人群的出生缺陷和流产的背景风险;不过,在美国。一般人口中,经临床确认的妊娠主要出生缺陷的本底风险为2%至4%,流产的本底风险为15%至20%。

数据

动物数据

在大鼠和兔子胚胎胎儿发育研究中,怀孕动物接受口服剂量的 甲磺酸伊马替尼 器官发生期间分别高达100毫克/千克/日和60毫克/千克/日。

在老鼠身上, 甲磺酸伊马替尼 在100毫克/千克/天时致畸(根据BSA,大约等于人类最大剂量800毫克/天),患有脑内耳和前脑畸形的胎儿数量高于历史控制值,这些结果与头骨骨缺失或发育不全有关。胎儿平均体重较低与骨骼发育迟缓有关。

在兔子中,剂量比根据BSA计算的人类最大剂量800毫克/天高出1.5倍时,没有观察到对植入部位、活胎数量、性别比或胎儿体重的生殖参数的影响。对胎儿的检查没有发现任何与药物有关的形态学改变。

在对大鼠进行的产前和产后发育研究中,怀孕大鼠接受口服剂量的 甲磺酸伊马替尼妊娠期(器官发生)和哺乳期最多45毫克/千克/天。5只动物在妊娠14或15天的45毫克/千克/天组中产生了红色阴道分泌物,其重要性不得而知,因为所有雌性都产生了可存活的粪便,而且没有一种增加了移植后的损失。仅在45毫克/千克/天的剂量下注意到的其他孕产妇影响(根据BSA,大约是人类最大剂量800毫克/天的一半)包括在产后0至4天之间死亡的死胎幼鼠和幼鼠数量增加。在同一剂量水平下的F1后代中,从出生到最后的牺牲,平均体重减少,获得包皮分离标准的垃圾数量略有减少。在发育参数或行为测试中没有其他显著的影响。F1生育率没有受到影响,但注意到45毫克/千克/天对生殖的影响,包括重新注射的数量增加,活胎数量减少。母鼠和F1一代的无观测效应水平均为15毫克/千克/天。

8.2哺乳

风险摘要

伊马替尼及其活性代谢物被排泄到母乳中。因为母乳喂养婴儿可能有严重的不良反应。 甲磺酸伊马替尼 建议哺乳期妇女在治疗期间及最后一次注射后的一个月内不要母乳喂养。

人类数据

根据3名哺乳期妇女的数据 甲磺酸伊马替尼 表中,牛奶与血浆的比率伊马替尼约为0.5,活性代谢物约为0.9%。考虑到伊马替尼和活性代谢物的混合浓度,母乳喂养的婴儿根据体重可获得至多10%的产妇治疗剂量。

8.3具有生殖潜能的男女

人类市场营销报告和动物研究表明 甲磺酸伊马替尼 对发育中的胎儿有害 [参见 特定人群中的使用(8.1) ] .

怀孕测试

有生殖潜能的女性在开始治疗前的怀孕状况 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。

避孕

雌性的

建议有生育潜力的女性患者在使用避孕药具时使用有效的避孕药具(导致怀孕率低于1%的方法) 甲磺酸伊马替尼 在治疗期间和停止治疗后14天 甲磺酸伊马替尼 平板电脑 [参见 特定人群中的使用(8.1) ] .

不生育

人类尚未研究女性或男性的不育风险是否具有生殖潜能。在一项老鼠研究中,雄性和雌性的生育能力没有受到影响 [参见 非临床毒理学(13) ] .

8.4小儿使用

安全和有效性 甲磺酸伊马替尼 在新诊断的PH+慢性相CML和PH+所有的小儿患者中,都显示出了表。 [参见 临床研究(14.2) , 14.4) ] .没有1岁以下儿童的数据。

8.5老年人使用

在CML临床研究中,大约20%的患者年龄超过65岁。在新诊断的CML患者的研究中,6%的患者年龄超过65岁。年龄在65岁以上的患者与年龄在65岁以上的患者相比,水肿发生率更高;在安全性方面没有其他差异。 [参见 警告和预防措施(5.1) ] .的功效 甲磺酸伊马替尼 老年和年轻患者的平板相似。

在不可切除或转移性研究中,16%的患者年龄超过65岁。65岁以上的患者与较年轻的患者相比,在安全性或有效性方面没有明显的差异,但数量较少的患者无法进行正式的分析。

在辅助性GOS研究中,221例(31%)患者年龄超过65岁。65岁以上患者的安全状况与较年轻患者无显著差异,但水肿发生频率较高除外。的功效 甲磺酸伊马替尼 年龄在65岁以上的患者和年龄在65岁以下的患者的平板相似。

8.6肝损伤

在100毫克至800毫克的伊马替尼剂量范围内,对84例不同程度肝损伤的癌症患者进行了肝脏损伤对伊马替尼及其主要代谢物CGP74588药物动力学的影响评估。

轻微和中度肝损伤不影响伊马替尼和cgp74588暴露。与肝功能正常的患者相比,严重肝损伤患者中,伊马替尼CMAX和曲线下面积分别增加了63%和45%,CGP74588CMAX和UC分别增加了56%和55%。 [参见 临床药理学(12.3) ] .将严重肝损伤患者的剂量降低25% [参见 剂量及管理(2.12) ] .

表16:肝功能分类

简称:SIGT,血清谷氨酸-氧酰乙酸转氨酶现在被称为天冬氨酸转氨酶(AST);ULN,该机构正常的上限。

8.7肾损害

59例癌症患者和不同程度的肾损害患者,在100至800毫克/天的单一和稳定伊马替尼剂量下,评估了肾损害对伊马替尼药代动力学的影响。与正常肾功能患者相比,轻度和中度肾损害患者的伊马替尼平均暴露于剂量正常化奥耳浓度增加了1.5倍至2倍。严重肾损害患者的数据不足 [参见 临床药理学(12.3) ] .中度和重度肾损害患者需要减少剂量 [参见 剂量及管理(2.12) ] .

表17:肾功能分类

简称:CRL,肌酐清除。

10次过量

剂量超过800毫克的经验是有限的。个别个案 甲磺酸伊马替尼 据报平板电脑吸毒过量。在过量使用的情况下,观察病人并给予适当的支持治疗。

成年人用药过量: 1,200至1,600毫克(持续时间从1至10天不等): 恶心、呕吐、腹泻、红斑、水肿、肿胀、疲劳、肌肉痉挛、血小板减少、全血症、腹痛、头痛、食欲下降。

1,800至3,200毫克(6天每天高达3,200毫克): 虚弱,肌痛,CPK增加,胆红素增加,胃肠道疼痛。

6,400毫克(单剂量): 文献中的一个病例报告了一个病人经历恶心、呕吐、腹痛、发热、面部肿胀、中性粒细胞计数下降,转氨酶升高。

8-10克(单剂量): 呕吐和胃肠道疼痛已经报告。

一名髓细胞病患者在无意中服用了1,200毫克的胆红素后,出现1级血清肌酐升高,2级腹水和肝转氨酶升高,3级胆红素升高。 甲磺酸伊马替尼 每天为六天。治疗暂时中断,所有异常在一周内完全逆转.每天400毫克的剂量恢复治疗,而不会复发不良反应。另一个病人在服用了1,600毫克 甲磺酸伊马替尼 每天为六天。治疗中断后发生的肌肉痉挛完全解决,治疗随后恢复。另一个病人每天开400毫克,服用800毫克 甲磺酸伊马替尼第1天和第2天1,200毫克。治疗中断,无不良反应发生,患者恢复治疗。

儿童用药过量: 一个3岁的男性暴露在400毫克的单一剂量的男性经历了呕吐、腹泻和厌食;另一个3岁的男性暴露在980毫克的单一剂量的白细胞计数和腹泻。

11项说明

伊马替尼是一种小分子激酶抑制剂。 甲磺酸伊马替尼 为口服用药提供100毫克或400毫克片。每片100毫克含119.5毫克 甲磺酸伊马替尼 相当于100毫克伊马替尼自由碱。每400毫克片含有478毫克 甲磺酸伊马替尼 相当于400毫克伊马替尼自由基。 甲磺酸伊马替尼 被指定为苯甲胺,4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]

甲磺酸伊马替尼 是一种白色到非白色的、褐色或淡黄色的结晶粉末。它的分子式是C 29 H 31 N 7 o-公共卫生部 4 所以 3 其分子量为589.71克/摩尔。 甲磺酸伊马替尼 溶于水缓冲剂,其浓度小于或等于PH5.5,但在中性/碱性水缓冲剂中,其可溶性略低至不溶。在非水溶剂中,该药物可自由溶于二甲基亚胺、甲醇和乙醇,但不溶于正辛醇、丙酮和乙腈。

非活性成分:胶体二氧化硅、交叉酮、丙丙胺、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、红氧化铁、滑石、二氧化钛和黄氧化铁。

12临床药理学

12.1行动机制

甲磺酸伊马替尼 是一种抑制蛋白-酪氨酸激酶的抑制剂,它能抑制bcrl-abl酪氨酸激酶。伊马替尼抑制了费城染色体阳性慢性髓系白血病Bcr-abl阳性细胞株的增殖和诱导细胞凋亡。伊马替尼抑制菌落形成的分析使用来自CML患者的体外外周血和骨髓样本。

体内的 伊马替尼抑制肿瘤生长的BRC-ABL转染小鼠骨髓样细胞,以及BRC-ABL阳性白血病系从CML患者在爆炸危机。

伊马替尼也是血小板衍生生长因子(pdgf)和干细胞因子(SCF)的受体酪氨酸激酶的抑制剂,抑制pdgf和SCF介导的细胞事件。 体外的 伊马替尼抑制了细胞增殖并诱导细胞凋亡,表达了激活的c-KIT突变。

活药动力学

的药动学 甲磺酸伊马替尼 在对900多名患者的健康研究和人群药物动力学研究中,对平板进行了评价。的药动学 甲磺酸伊马替尼 在CML患者和GIS患者中,平板是相似的。

吸收和分配

在口服后2-4小时内达到CMAX,伊马替尼吸收良好。绝对生物利用率为98%。伊马替尼奥耳浓度随剂量增加而成比例上升,剂量从25毫克至1,000毫克不等。伊马替尼重复剂量的药代动力学没有显著变化,稳定状态下的积累量为1.5-2.5倍。 甲磺酸伊马替尼 每天一次剂量表。在临床相关浓度的伊马替尼,结合约95%的血浆蛋白在体外实验,主要是白蛋白和雌1酸糖蛋白。

消除

代谢作用

CYP3a4是负责伊马替尼代谢的主要酶。其他细胞色素P450酶,如CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19,在其新陈代谢中起很小的作用。人类主要循环活性代谢物是N-二乙基哌嗪衍生物,主要由CYP3a4形成。它显示 体外的 与父细胞伊马替尼相似。这种代谢物的血浆等离子体等离子体约占伊马替尼等离子体的15%。n-二甲基化代谢产物cgp74588的血浆蛋白结合与亲本化合物相似。人体肝脏微体研究表明 甲磺酸伊马替尼 平板电脑是CP2C9、CP2D6和CP3A4/5强有力的竞争抑制剂。 我数值分别为27、7.5和8M.

排泄

伊马替尼的清除主要是在粪便中,大多数是代谢产物。根据口服14C标记剂量伊马替尼后的复合物回收情况,在7天内,约有81%的剂量在粪便(68%的剂量)和尿液(13%的剂量)中消除。未改变的伊马替尼占剂量的25%(5%尿液,20%粪便),其余为代谢产物。

在健康志愿者进行口服后,伊马替尼及其主要活性代谢物n-二甲基乙基衍生物(CGP74588)的消除半衰期分别约为18小时和40小时。

通常情况下,50岁、体重50公斤的病人的伊马替尼的清除量为8升/小时,而50岁、体重100公斤的病人的清除量为14升/小时。患者之间在清除过程中40%的变异性不值得根据体重和/或年龄进行初始剂量调整,但表明需要密切监测与治疗有关的毒性。

特定人口

肝损伤

对84例不同程度的肝癌患者和不同程度的肝损伤患者进行了肝损伤对伊马替尼及其主要代谢物CGP74588药物动力学的影响评估。 [参见 特定人群中的使用(8.6) ] 伊马替尼剂量从100毫克到800毫克不等。在轻度和中度肝病组和正常组中,伊马汀布和cgp74588的暴露情况是相似的。严重肝功能障碍的患者比正常肝功能的患者更容易接触伊马替尼及其代谢物。在稳定状态下,平均值c 最大值 与正常肝功能的患者相比,严重肝功能障碍患者的伊马替尼剂量增加了约63%,而伊马替尼剂量增加了约45%。均值c 最大值 与正常肝功能的患者相比,严重肝功能障碍患者的cgp74588剂量和uc/剂量分别增加了约56%和55%。严重肝损伤患者需要减少剂量 [参见 剂量及管理(2.12) ] .

肾损害

59名不同程度肾损害的癌症患者,在100至800毫克/天的单一和稳定的伊马替尼剂量下,评估了肾损害对伊马替尼药代动力学的影响[见特定人群的使用情况(8.7)]。与正常肾功能患者相比,轻度和中度肾损害患者的伊马替尼平均暴露于剂量正常化奥耳浓度增加了1.5倍至2倍。对于轻微肾损害患者,剂量大于600毫克的Aucs没有增加。在中度肾损害患者中,剂量超过400毫克的Aucs没有增加。两名严重肾损害患者的剂量为100毫克/天,他们的暴露与接受400毫克/天治疗的正常肾功能患者相似。对于中度和重度肾损害的患者,减少剂量是必要的 [参见 剂量及管理(2.12) ] .

儿童使用

与成人患者一样,儿童患者口服后快速吸收伊马替尼,AC。 最大值 2-4小时。口腔清除率与成人值相似(11.0升/小时/米) 2 儿童与10.0升/小时/m 2 在成年人中,半衰期也是如此(儿童为14.8小时,成人为17.1小时)。儿童剂量均为260毫克/米 2 340毫克/米 2 达到了类似于成年人400毫克剂量的奥耳药。第8天与第1天260毫克/平方米和340毫克/米比较 2剂量在重复服用一次每日剂量后,分别为1.5和2.2倍的药物积累。平均伊马替尼奥耳浓度没有随剂量的增加而相应增加。

根据儿童血液病患者(CML,PH+所有,或其他血液病治疗伊马替尼)群体药物动力学分析,清除伊马替尼随着BSA的增加而增加。在纠正BSA效应后,年龄、体重和体重指数等其他人口统计学指标对伊马替尼的暴露没有临床意义。分析证实,在接受260毫克/米治疗的小儿病人中,伊马替尼的暴露情况 2 每日一次(每日不超过400毫克)或340毫克/米 2 每日一次(每日不超过600毫克)类似于成年患者每天一次服用伊马汀胺400毫克或600毫克。

药物相互作用

诱导cyp3A代谢的药物

多剂量利福平对健康志愿者的预处理 甲磺酸伊马替尼 增加平板 甲磺酸伊马替尼 平板或剂量清除率为3.8倍,显著降低(P<0.05)。 最大值 and AUC.

在接受400至1200毫克/天治疗的患者中也发现了类似的结果。 甲磺酸伊马替尼 与酶诱导抗癫痫药物(例如。,卡马西平,氧卡马西平,苯托英,Fos苯托英,苯巴比妥和普里米酮。伊马替尼患者的平均标准剂量比未接受伊纳替尼的降低了73%。

同时管理 甲磺酸伊马替尼 平板和ST。约翰的麦草导致了30%的削减伊马蒂尼。

当指的是利福平或其他CYP3a4诱导剂时,考虑使用酶诱导潜力较小的替代治疗药物。 甲磺酸伊马替尼 为同时接受强浓度CYP3a4诱导剂的患者提供的剂量高达每天1,200毫克(每天两次600毫克) [参见 剂量及管理(2.12) ] .

抑制cyp3A代谢的药物

伊马替尼的接触显著增加(平均值c) 最大值 而在健康的受试者中,澳大利亚联合自卫队分别增加了26%和40%。 甲磺酸伊马替尼 表与单一剂量的酮康唑(CYP3a4抑制剂)联合使用。建议在注射药物时小心谨慎 甲磺酸伊马替尼 带强CYP34B抑制剂的平板(例如:,酮康唑,伊曲康唑,克拉霉素,阿他扎那韦,印地那韦,尼氟唑酮,奈非那韦,利托那韦,沙奎那韦,泰霉素和伏立康唑。葡萄汁也可能增加伊马替尼的血浆浓度,应避免。

CYP3a4与药物代谢的相互作用

甲磺酸伊马替尼 平板电脑增加平均值c 最大值 辛伐他汀(CP3a4底物)分别为2-及3.5倍,提示CYP3a4的抑制作用 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。建议在管理时特别谨慎 甲磺酸伊马替尼 带CYP3a4基板的平板有狭窄的治疗窗口(例如。,阿芬太尼,环孢霉素,双氯胺,麦角胺,芬太尼,菲莫唑,奎尼定,西罗莫司,他克莫司)。

甲磺酸伊马替尼 平板电脑会增加其他CYP3a4代谢药物(例如。,三氮苯二氮卓,二氢吡啶钙通道阻滞剂,某些HMG-COA还原酶抑制剂,等等。)。

由于华法林是由CYP2C9和CYP3a4代谢的,需要抗凝治疗的患者应该接受低分子量的肝素而不是华法林。

CYP2D6与药物代谢的相互作用

甲磺酸伊马替尼 平板电脑增加了平均值c 最大值 美托洛尔约23%表明 甲磺酸伊马替尼 平板对Cyp2D6介导的代谢有微弱的抑制作用。不需要调整剂量,但建议在给予药物时要谨慎。 甲磺酸伊马替尼 带CYP2D6基片的平板电脑有一个狭窄的治疗窗口。

与乙酰氨酚的相互作用

体外的 , 甲磺酸伊马替尼 表体抑制对乙酰氨酚/葡萄糖酸酯途径(K) 我 58.5米)。共同管理 甲磺酸伊马替尼 在CML患者中(400毫克/天,8天),对乙酰氨酚(第8天,1,000毫克单次剂量)没有导致对乙酰氨酚的药物动力学发生任何变化。 甲磺酸伊马替尼 单剂量对乙酰氨酚的存在不会改变表药代动力学。没有关于同时使用 甲磺酸伊马替尼 剂量超过400毫克/天或长期使用对乙酰苯酚和 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。

13非临床毒理学

13.5致癌、致突变、生育能力受损

在为期两年的大鼠致癌性研究中,在15、30和60毫克/千克/天使用伊马替尼时,雄性的寿命在60毫克/千克/天和雌性的寿命在30毫克/千克/天以上或等于30毫克/千克/天的情况下有显著下降。肿瘤改变的目标器官是肾脏(肾小管和肾盂)、膀胱、尿道、包皮和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和非腺胃。肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和非腺胃为30毫克/千克/天,包皮和阴蒂前腺为15毫克/千克/天,未见肿瘤损害。在30毫克/千克/天和60毫克/千克/天的水平上,注意到包皮前/阴蒂腺的乳头状瘤/癌,约为0.5-4或0.3-2。人类每日接触量(根据澳大利亚标准)的四倍,即分别为400毫克/天或800毫克/天,而儿童每日接触量(根据澳大利亚标准)的0.4至3.0倍,即340毫克/米 2 .肾小管腺瘤/癌、肾盂移行细胞瘤、膀胱和尿道移行细胞乳头瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺良性和恶性髓瘤和非腺性胃乳头瘤/癌的发病剂量为60毫克/千克/天。这些发现在大鼠致癌性研究中的相关性尚不清楚。

对伊马替尼产生了正基因毒性效应。 体外的 哺乳动物细胞分析(中国仓鼠卵巢):在代谢激活的存在下的成块性(染色体畸变)。制造过程中的两个中间体,也存在于最终产品中,在艾姆斯分析中对致突变作用是阳性的。其中一种中间体在小鼠淋巴瘤试验中也呈阳性。伊马替尼在 体外的 细菌细胞分析(艾姆斯试验) 体外的 哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤)和 体内的 鼠微核试验。

在一项关于生育力的研究中,雄性大鼠在交配前给药70天,雌性大鼠在交配前给药14天,直到怀孕第6天。在60毫克/千克时,睾丸和附睾重量以及精子活动率下降,根据BSA,约为临床最大剂量800毫克/天的四分之三。这在剂量小于或等于20毫克/千克(人类最大剂量800毫克的四分之一)时没有出现。雄性和雌性大鼠的生育能力没有受到影响。

尽管在高剂量的雄性大鼠中观察到睾丸和附睾重量降低,精子活动量减少,但在临床前生育和早期胚胎发育研究中,生育率没有受到影响。在大鼠的临床前和产后研究中,第一代后代的生育能力也没有受到 甲磺酸伊马替尼 .

13.5动物毒理学和/或药理学

长期使用的毒性

重要的是要考虑动物研究所建议的潜在毒性,特别是肝脏、肾脏和心脏的毒性和免疫抑制。观察到严重的肝毒性治疗的狗,其肝脏酶升高,肝细胞坏死,胆管坏死,胆管增生。观察肾毒性在猴子治疗两周,局灶矿化和扩张的肾小管和肾小管肾病。在其中几种动物中观察到血尿素氮和肌酐的增加。在实验室动物研究中,慢性伊马替尼治疗的机会性感染率增加。在一项为期39周的猴子研究中,伊马替尼的治疗导致了这些动物通常被抑制的疟疾感染的恶化。在动物(如人类)中观察到淋巴细胞减少。在一项为期两年的大鼠研究中,还发现了其他长期毒性。经组织病理学检查,经研究死亡的大鼠以心肌病(两性)、慢性进展性肾病(雌性)和包皮前腺乳头瘤为主要死亡原因或牺牲原因。在这项为期两年的研究中发现的非肿瘤性病变在早期的临床前研究中没有被发现是心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿。最重要的改变包括心脏肥大和扩张,导致一些动物心脏功能不全的迹象。慢性进展性肾病(女性)和包皮前腺乳头状瘤是主要的死亡原因或牺牲原因。在这项为期两年的研究中发现的非肿瘤性病变在早期的临床前研究中没有被发现是心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿。最重要的改变包括心脏肥大和扩张,导致一些动物心脏功能不全的迹象。慢性进展性肾病(女性)和包皮前腺乳头状瘤是主要的死亡原因或牺牲原因。在这项为期两年的研究中发现的非肿瘤性病变在早期的临床前研究中没有被发现是心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿。最重要的改变包括心脏肥大和扩张,导致一些动物心脏功能不全的迹象。

14项临床研究

14.1慢性髓系白血病

慢性期,新诊断

开放标记、多中心、国际随机化第3阶段研究( 甲磺酸伊马替尼 在新诊断的费城染色体阳性(PH+)慢性髓系白血病(CML)患者的慢性阶段进行了平板对比。本研究将单剂治疗与两种药物进行比较 甲磺酸伊马替尼 单片或干扰素-α(IFN)加半胱氨酸(ALR-C)的组合。如果患者在6个月内没有表现出完全的血液学反应,在12个月内没有表现出主要的细胞遗传反应,或者他们失去了血红蛋白或血红蛋白,则允许他们过渡到替代治疗臂。在研究监测委员会(SMC)的许可下,增加白细胞或严重不容忍治疗的患者也可以越境进入替代治疗部门。在…中 甲磺酸伊马替尼 最初,患者每天用400毫克治疗。允许剂量上升,每天从400毫克提高到600毫克,然后从600毫克提高到800毫克。在IFN臂中,患者接受的治疗目标剂量为5miu/m。 2 -20毫克/米 2 10天/月。

在16个国家的177个中心中,共有1106名患者被随机分类,每个中心分别为553人。两个武器之间的基线特性很平衡。年龄中位数为51岁(18至70岁),其中21.9%的患者大于或等于60岁。男性占59%,女性占41%;白人占89.9%,黑人占4.7%。在这项分析的截止日期(最后一名病人被录取七年后),第一线治疗的中位数持续时间为82个月和8个月。 甲磺酸伊马替尼 分别是平板和IFN臂。第二线治疗的中位数持续时间 甲磺酸伊马替尼 平板是64个月。60%的患者随机选择 甲磺酸伊马替尼 平板电脑仍在接受一线治疗。在这些患者中,平均剂量 甲磺酸伊马替尼 表片为403毫克//57毫克.总体而言,接受第一线治疗的患者 甲磺酸伊马替尼 表中,每日平均注射量为406毫克-76毫克.由于中断治疗和交叉治疗,仅有2%的患者随机接受IFN治疗。在IFN分支机构中,撤回同意(14%)是终止一线治疗最常见的原因,也是最常见的转移到 甲磺酸伊马替尼 平板臂严重不耐治疗(26%)和进展(14%)。

研究的主要功效终点是无进展生存(PFS)。进展被定义为下列任何一种事件:进展到加速期或爆炸危机(AP/BC),死亡,丧失中心或Mcyr,或在病人没有达到中心增加白细胞,尽管适当的治疗管理。该协议规定,进展分析将比较治疗(ITT)人群的意图:患者随机接受 甲磺酸伊马替尼 与接受IFN的患者进行对照。在病程开始之前越境的患者在交叉过渡时没有被检查,而这些患者在交叉过渡之后发生的事件被归因于最初的随机治疗。国际热带木材组织84个月的无进步生存率估计为81.2%(95%CI:78、85)。 甲磺酸伊马替尼 平板臂和60.6%[56,65]在IFN臂(P小于0.0001,逻辑级测试),(图1)。七年随访有93个(16.8%)进展事件。 甲磺酸伊马替尼 表臂:37例(6.7%)进展为AP/BC,31例(5.6%)损失为MCRR,15例(2.7%)损失为白细胞浓度或增加,10例(1.8%)CML无关死亡。相比之下,在IFN+ARR-C分支中发生了165起(29.8%)事件,其中130起发生在使用IFN-ALR-C的一线治疗中。84个月时,无进展至加速期(AP)或爆炸危机(BC)的患者估计比例为92.5%[90,95]。 甲磺酸伊马替尼平板臂与IFN臂的85.1%[82,89](p小于或等于0.001)相比(图2)。随着治疗时间的推移,任何进展事件的年发生率都有所下降。在60个月内,在12个月内,处于完全细胞遗传学应答(大于或等于通过定量逆转录酶聚合酶链反应测量到的BCR-ABL转录记录中的3个对数还原)的患者,保持自由进展的概率为95%,而在CcyR中,这一比例为89%,但在这一时间点没有发生大分子应答(P小于0.0%)。001)。

共有71人(12.8%)及85人(15.4%)死于 甲磺酸伊马替尼 分别为平板和IFN+ARA-C组。84个月时,随机化的总存活率估计为86.4%(83,90),为83.3%(80,87)。 甲磺酸伊马替尼 平板和IFN+ARA-C组,分别(P=0.073逻辑级测试)。危险率为0.750,95%的CI0.548-1.028。从IFN+ARA-C到下一代的高交叉率可能会影响到这个时间到事件的端点。 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。主要的次级终点是细胞遗传学反应、血液学反应、微量残余疾病(分子反应)的评价、加速期或爆炸危机的时间和生存率。响应数据见表18。完全血液学反应、主要细胞遗传学反应和CCRR也显著高于对照组。 甲磺酸伊马替尼 表臂与IFN+ARR-C臂的比较(没有为评价反应而考虑的交叉数据)。454名回应者中位数为6个月(范围,2至64个月,25至75个百分点=3至11个月),只有在22个月的治疗后才看到10%的回应。

表18:新诊断CML研究的反应(84个月数据)

*血液学反应标准(所有反应在超过或等于4周后得到确认):白细胞含量小于10x109/升,血小板含量小于450x109/升,骨髓细胞+半骨髓细胞含量小于5%,无母细胞和前髓细胞,没有髓外感染。

†p不到0.001,费舍尔的精确测试。

‡细胞遗传反应标准(在大于或等于4周后确认):完整(0%PH值+转基因)或部分(1%-35%)。一个主要的响应(0-35%)结合了完整的和部分的响应.

§未经证实的细胞遗传反应是基于单一的骨髓细胞遗传学评价,因此未经证实的完整或部分细胞遗传学反应可能在随后的骨髓评价中有较少的细胞遗传学反应。

分子反应的定义如下: 在外周血中,经过12个月的治疗,在标准化基线基础上,BCR-ABL转录记录(通过实时定量逆转录酶PCR测定)减少到大于或等于3个对数。仅在12个月或12个月后(n=333)患有CCRR的患者中对分子反应进行了评估。有CCRR的患者的分子反应率 甲磺酸伊马替尼 表臂12个月为59%,24个月为72%。

从癌症治疗功能评估-生物反应修饰剂的仪器上,使用物理、功能和治疗特定的生物反应修饰剂来评估患者报告的干扰素毒性对1,067名慢性CML患者的一般影响。在一个月的治疗后,6个月的治疗,有13%至21%的中位数指数从基线下降,与增加的症状的IFN毒性。与基线相比,接受治疗的患者的中位数指数没有明显变化。 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。

开放标记、多中心、随机试验( 甲磺酸伊马替尼 对照尼洛替尼进行了测试,以确定 甲磺酸伊马替尼 成人细胞遗传学证实,新诊断PH+CML-PC患者的平板与尼洛替尼的比较。患者在诊断后6个月内,除了羟基胺和/或阿纳格利德之外,以前未治疗的是CML-CP。疗效为846名患者:283名患者 甲磺酸伊马替尼 表中为400毫克每日组,282名患者为尼洛替尼300毫克每日组两次,281名患者为尼洛替尼400毫克每日组两次。

中位数年龄为46岁。 甲磺酸伊马替尼 表列组和尼洛替尼两组47岁,其中超过或等于65岁的患者占12%、13%和10%。 甲磺酸伊马替尼 每日400毫克,尼洛替尼300毫克,每日两次,尼洛替尼400毫克,每日两次。在所有组中男性患者略多于女性患者(56%,56%,62%)。 甲磺酸伊马替尼 表中的400毫克每日一次,尼洛替尼300毫克每日两次,尼洛替尼400毫克每日两次治疗组分别)。超过60%的患者是白种人,25%是亚裔人。

初步数据分析是在全部846名患者完成12个月治疗或提前终止治疗时进行的。随后的分析是在患者完成24、36、48和60个月的治疗或提前停止治疗时进行的。三个治疗组的治疗时间中位数约为61个月。

主要疗效终点是在研究药物开始后12个月内的主要分子反应(mmr)。根据RQ-PCR测量的国际尺度,核磁共振率的定义为小于或等于0.1%的生物资源覆盖率/ABL%,相当于标准化基线的生物资源覆盖率记录的减少大于或等于3个日志。表19概述了功效终点。

十二名病人 甲磺酸伊马替尼 平板臂发展到加速期或爆炸性危机(前6个月内7例,6至12个月内2例,12至18个月内2例,18至24个月内1例),而尼洛替尼布臂上的2名病人发展到加速期或爆炸性危机(均在治疗的前6个月内)。

表19:孕产妇死亡率和死亡率 甲磺酸伊马替尼 新诊断PH+CML-CP中与尼洛替尼的对照表

简称:ccyr,完全细胞遗传反应;mmr,主要分子反应;PH+cml-cp,费城染色体阳性慢性髓系白血病-慢性期。

*由SOKAR风险组分层的CMH测试。

†血红蛋白:0%PH值+转基因。细胞遗传学反应的基础是在每个骨髓样本中超过或等于20个中期细胞之间的PH阳性转酶百分比。

到了60个月,60%的患者在 甲磺酸伊马替尼 使用尼洛替尼的病人有77%。

两个手臂都没有达到整体生存的中位数。在进行60个月的最终分析时,病人的估计存活率为91.7%。 甲磺酸伊马替尼 使用尼洛替尼的病人的表片和93.7%。

晚期慢性CML和晚期CML

进行了三项国际、开放标记、单臂第二阶段研究,以确定 甲磺酸伊马替尼 PH+CML患者:1)在IFN治疗失败后的慢性期,2)在加速期疾病中,或3)在髓细胞病危机中。约45%的病人是妇女,6%是黑人。在临床研究中,38%至40%的患者大于或等于60岁,10%至12%的患者大于或等于70岁。

慢性期,前干扰素-α治疗

532名患者接受了400毫克初始剂量的治疗;剂量上升到600毫克是允许的。患者根据对先前干扰素的反应分为三大类:未达到(6个月内),或丧失完整的血液学反应(29%),未达到(1年内),或丧失重大的细胞遗传反应(35%),或对干扰素的不容忍(36%)。患者在超过或等于25x10的剂量下接受了14个月的IFN治疗的中位数。 6各单位/周均处于晚期慢性期,诊断中位数为32个月。以血液学反应率和骨髓检查为基础,评估细胞遗传学主要反应(高达35%PH值+转核酶)或CCRR(0%PH值+转核酶)的发生率。治疗时间中位数为29个月,81%的患者治疗时间超过或等于24个月(最长=31.5个月)。成效结果见表20。证实的主要细胞遗传反应率在IFN不容忍患者(66%)和细胞遗传衰竭患者(64%)高于血液学衰竭患者(47%)。98%的细胞遗传衰竭患者、94%的血液功能衰竭患者和92%的非遗传病患者达到了血液学反应。

加速阶段

登记了235名加速期疾病患者。这些患者符合以下一项或多项标准:大于或等于15%----pb或bm中的爆炸小于30%;大于或等于pb或bb中的原髓细胞30%;大于或等于pb中的碱性细胞20%;以及小于100x109/l血小板。前77名患者开始时为400毫克,其余158名患者开始时为600毫克。

主要根据血液学反应率评价疗效,报告为完全血液学反应,无白血病证据(即白血病)。,清除骨髓和血液中的爆炸,但没有完全的外周血恢复),或恢复到慢性期CML。还评估了细胞遗传学反应。治疗的中位数持续时间为18个月,45%的患者治疗时间超过或等于24个月(最长=35个月)。成效结果见表20。加速期CML对600毫克剂量组的反应率高于400毫克剂量组:血液学反应(75%对64%),证实和未证实的主要细胞遗传反应(31%对19%)。

骨髓爆炸危机

有260名髓细胞病危机患者被录取。这些患者有大于或等于30%的pb或bm和/或除脾脏或肝脏以外的髓外受累;95(37%)接受了前期化疗,以治疗加速期或爆炸性危机("预治疗病人"),165(63%)没有("未经治疗的病人")。前37名患者的发病时间为400毫克,其余223名患者的发病时间为600毫克。

主要根据血液学反应率评价疗效,报告为完全血液学反应,无白血病证据,或回到慢性期CML,使用与加速期研究相同的标准。还评估了细胞遗传学反应。治疗的中位数持续时间为4个月,21%的患者治疗时间超过或等于12个月,10%的患者治疗时间超过或等于24个月(最长=35个月)。成效结果见表20。未治疗患者的血液学反应率高于治疗患者(分别为36%对22%),接受初始剂量为600毫克而不是400毫克的患者(分别为33%对16%)。经证实和未证实的主要细胞遗传反应率600毫克剂量组也高于400毫克剂量组(17%对8%)。

表20:慢性髓系白血病研究的反应

简称:bm,骨髓;pb,外周血。

*血液学反应标准(所有反应在大于或等于4周后确认):慢性期研究[白细胞含量小于10x10/L,血小板含量小于450x10/L,骨髓细胞+巨髓细胞含量低于5%,血液中无母细胞和原细胞含量小于20%,髓外无中性粒细胞参与],以及加速和母细胞危机研究[绝对中性粒细胞计数大于或等于1.5x10/L,血小板大于或等于100x10/L,无血细胞爆炸,bm细胞爆炸小于5%,无髓外疾病]。国家统计:与人权中心相同的标准,但产前护理大于或等于1x10/l,血小板大于或等于20x10/l(加速和爆炸危机研究)。RTC:低于15%的细胞bb和pb,低于30%的细胞+原髓细胞在bb和pb,不到20%的碱性细胞在pb,除脾脏和肝脏外没有髓外疾病(加速和冲击危机研究)。

†细胞遗传反应标准(在大于或等于4周后确认):完整(0%PH值+转基因)或部分(1%-35%)。一个主要的响应(0-35%)结合了完整的和部分的响应.

‡未经证实的细胞遗传反应是基于单一的骨髓细胞遗传学评价,因此未经证实的完整或部分细胞遗传学反应可能在随后的骨髓评价中有较少的细胞遗传学反应。

§在首次骨髓研究后至少一个月,第二次骨髓细胞遗传学评估证实了完整的细胞遗传学反应。

血液学反应的中值时间为1个月。在慢性期晚期,从诊断到32个月的中位数时间,估计有87.8%的患者在达到初始反应2年后仍保持他们的反应。经过2年的治疗,估计85.4%的患者没有进展到AP或BC,估计总体存活率为90.8%[88.3,93.2]。在加速期,初始剂量为600毫克的患者血液学反应的中位数持续时间为28.8个月(400毫克为16.5个月)。据估计,63.8%的患者在首次作出反应两年后仍在作出反应。400毫克组的存活中位数为20.9[13.5,34.4]个月,600毫克组的存活中位数尚未达到(P=0.0097)。估计46.2%[34.7%,57.7%]比65.8%[58.4%,73.3]在分别为400毫克与600毫克剂量组的治疗2年后,仍有患者活着。在爆炸危机中,血液学反应的中位数持续时间为10个月。据估计,27.2%[16.8,37.7]的血液反应者在达到初始反应两年后仍保持反应。存活中位数为6.9[5.8、8.6]个月,在研究开始两年后,估计18.3%的所有爆炸性危机患者(13.4%、23.3%)还活着。研究开始两年后,3%[13.4%,23.3%]有爆炸危机的患者还活着。研究开始两年后,3%[13.4%,23.3%]有爆炸危机的患者还活着。

男女和65岁以下的患者的疗效相似。在黑人患者中可以看到反应,但黑人患者太少,无法进行定量比较。

14.2儿童CML

共51例小儿慢性期CML患者参加了开放标记、多中心单臂第2期试验。接受治疗的病人 甲磺酸伊马替尼 340毫克/米 2/日,在没有剂量限制毒性的情况下不间断。78%的患者在8周治疗后观察到完全的血液学反应。完全细胞遗传反应率(CCRR)为65%,与成年人观察结果相当。另外,16%的患者出现部分细胞遗传反应。大多数获得CCRR的患者在3个月至10个月之间发展出CCRR,根据卡普兰-梅耶6.74个月的估计,反应的中位数时间。允许患者从常规治疗中取出接受替代治疗,包括造血干细胞移植。31名儿童接受了干细胞移植。在31名儿童中,5例在研究进展后进行移植,1例在第一周治疗中退出研究,约在退出后4个月接受移植。25名儿童在接受9门28天课程(范围,4至24)后退出了常规治疗,接受干细胞移植。在25例患者中,有13例(52%)在协议治疗结束时出现CCRR,5例(20%)出现PCRR。

一项单臂开放标记的研究对14名儿童患者进行了治疗,他们在干细胞移植或对干扰素-α治疗产生耐药性后,PH+慢性CML复发。这些病人以前没有接受过 甲磺酸伊马替尼 年龄在3至20岁之间,3至11岁,9至18岁,2至18岁。治疗剂量为260毫克/米 2 /day (n = 3), 340 mg/m2/day (n = 4), 440 mg/m 2 每日(n=5)和570毫克/米 2 日(n=2)。在有细胞遗传学数据的13例患者中,4例达到了主要的细胞遗传学应答,7例达到了CCRR,2例达到了最低限度的细胞遗传学应答。

在第二项研究中,3例PH+对干扰素α治疗有耐药性的慢性CML患者中有2例在242和257毫克/米的剂量下获得了CCRR。 2 /day.

14.3急性淋巴细胞白血病

对费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病复发/难治性疾病患者进行了研究,其中43人接受了推荐的 甲磺酸伊马替尼 平板剂量为600毫克/天。此外,有2名复发/难治性PH值+患者均接受治疗 甲磺酸伊马替尼 在第一阶段的研究中,表中的600毫克/日。

43例复发性/难治性PH值+所有第2期研究患者和2例第1期患者的血液学和细胞遗传学反应率见表21。血液学反应的中位数持续期为3.4个月,MCRR的中位数持续期为2.3个月。

表21: 甲磺酸伊马替尼 复发/难治PH值+所有表

简称:ccyr,完全细胞遗传反应;cr,完全血液学反应;mcyr,主要细胞遗传反应;EL,无白血病证据;pcyr,部分细胞发生反应;pp+ALL,费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病;pr,部分血液学反应;rTC,恢复到慢性阶段。

14.4儿童

极高风险的儿童和年轻成年患者都是在多中心、非随机合作小组试点协议的诱导治疗后注册的,他们的定义是那些预期5年无事件生存率低于45%的患者。

安全和有效性 甲磺酸伊马替尼 表(340毫克/米) 2在一个PH值+所有患者的子组中,评估了联合强化化疗的效果。该方案包括强化化疗和造血干细胞移植后2个疗程化疗患者与适当的HLA匹配的家庭捐赠者。共有92名符合条件的PH+患者全部登记.年龄中位数为9.5岁(1至21岁:1至两岁之间为2.2%,2至12岁以下为56.5%,12至18岁以下为34.8%,18至21岁为6.5%)。64%为男性,75%为白人,9%为亚裔/太平洋岛民,5%为黑人。在连续5组患者中,伊马替尼的接触因早期引入和持续时间延长而有系统地增加。第一组的强度最低,第五组的强度最高。

有50名PH+患者全部被分配到5组 甲磺酸伊马替尼 表加化疗;30例只接受化疗, 甲磺酸伊马替尼 表和20人接受化疗 甲磺酸伊马替尼 然后进行造血干细胞移植,然后进行进一步的移植 甲磺酸伊马替尼 平板治疗。接受化疗的5组患者从诱导化疗后的第一个阶段开始,在1至4次化疗的维持周期中,接受持续的每日伊马替尼暴露。在维护周期5到12, 甲磺酸伊马替尼 56天周期中有28天使用平板电脑。造血干细胞移植患者接受42天 甲磺酸伊马替尼 医疗辅助系统前的平板电脑,及28周(196天) 甲磺酸伊马替尼 移植后不久的平板电脑。估计在5组的患者中,四年的EF为70%(95%CI:54,81)。在第五组中,在数据截止时,EF的中位数随访时间为40.5个月。

14.5骨髓增生/骨髓增生疾病

进行了开放标记、多中心、第二阶段临床试验 甲磺酸伊马替尼 不同人群中与ABL、试剂盒或pdgfr蛋白酪氨酸激酶相关的危及生命的疾病患者的表。这项研究包括7名MDS/MPD患者。这些病人接受了 甲磺酸伊马替尼 每天400毫克。登记的患者年龄在20至86岁之间。在12个已发表的病例报告和一项临床研究中,报告了另外24名2至79岁的MDS/MPD患者。这些病人也接受了治疗 甲磺酸伊马替尼每天400毫克剂量的平板电脑,只有三个接受低剂量治疗的病人除外。在接受MDS/mPD治疗的31人口中,14人(45%)达到了完全的血液学反应,12人(39%)达到了主要的细胞遗传学反应(包括10人患有CCRR)。16例患者转位,涉及染色体5Q33或4Q12,导致pdgfr基因重新排列。所有这些患者的血液学反应(13个完全)。对14例患者中的12例患者进行了细胞遗传学反应评估,这些患者均有反应(10例完全)。14例患者中仅有1人(7%)没有与pdgfr基因重排相关的易位性改变,没有人达到完全的血液学反应,也没有人达到重大的细胞遗传学反应。另一位骨髓移植后具有pdgfr基因的患者分子复发反应。在第二阶段的研究中,7位患者的治疗时间中位数为12.9个月(0.8至26.7),在发表的文献中,这些患者的治疗时间中位数在1周至18个月之间。结果见表22。第二阶段研究患者的反应持续时间从141天以上到457天以上不等。

表22:MDS/MPD的响应

简称:n,不可评价;MDS/mPD,骨髓增生症/骨髓增生性疾病。

系统性乳腺癌

进行了一次开放标记、多中心、第二阶段的研究 甲磺酸伊马替尼 不同人群中与ABL,试剂盒或pdgfr蛋白酪氨酸激酶相关的危及生命的疾病患者的表。本研究包括5例使用100毫克至400毫克 甲磺酸伊马替尼 每天都有。这5名患者年龄在49至74岁之间。除这5名患者外,10份已发表的病例报告和系列病例介绍了使用 甲磺酸伊马替尼 另外23名年龄在26-85岁之间且同时服用了100-400毫克 甲磺酸伊马替尼 每天都有。

对28例ASM患者中的20例进行了细胞遗传学异常评估。 甲磺酸伊马替尼 发表报告和第二阶段研究的图表。20例患者中有7例有FIP1-L1-Pdgfrα融合激酶(或HC2缺失)。这种细胞遗传异常的患者主要是男性,并有嗜酸性粒细胞增多症相关的系统性肥大细胞病。两个患者在乳突膜区有一个试剂盒突变(一个Phe522CES和一个K509I),四个患者有一个D816VC-KIT突变(不被认为是敏感的 甲磺酸伊马替尼 表),一个伴随着CML。

在28例患者中,8例(29%)达到完全的血液学应答,9例(32%)达到部分血液学应答(61%)。持续时间中位数 甲磺酸伊马替尼 在第2阶段的研究中,5个ASM患者的平板治疗是13个月(范围,1.4至22.3个月),而在发表的医学文献中所描述的作出反应的患者中是1个月至30个月。答复率摘要 甲磺酸伊马替尼 表23提供了ASM中的平板电脑。文献患者的反应持续时间从1+到30多个月不等。

表23:小型和小型企业的答复

简称:ASM,侵略性系统性乳腺细胞增多症;pdgfr,血小板衍生的生长因子受体。

*患者伴有慢性髓系白血病;

甲磺酸伊马替尼 在系统性乳腺细胞增多症(SM)发病率较低的患者中,平板电脑没有被证明是有效的。 甲磺酸伊马替尼 因此,不推荐使用平板电脑治疗皮肤大细胞增多症、全身性乳细胞增多症(烧灼或孤立的骨髓大细胞增多症)、与相关的克隆性非巨细胞谱系疾病、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤或皮肤外乳细胞瘤。携带D816V突变c-KIT的患者对 甲磺酸伊马替尼 不应该收到 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。

14.7高嗜酸性综合征/慢性嗜酸性白血病

进行了一次开放标记、多中心、第二阶段的研究 甲磺酸伊马替尼 不同人群中与ABL,试剂盒或pdgfr蛋白酪氨酸激酶相关的危及生命的疾病患者的表。本研究包括14例嗜酸性白血病(HS/CEL)患者。他的病人接受了100毫克至1,000毫克 甲磺酸伊马替尼 每天都有。这些患者的年龄从16岁到64岁不等。另有162名11至78岁的HES/CEL患者在35个已发表的病例报告和病例系列中报告。这些病人接受治疗 甲磺酸伊马替尼每天75毫克至800毫克剂量的平板。血液学反应率见表24。文献患者的反应持续时间从6个星期到44个月不等。

表24:HES/CEL的答复

简称:CEL,慢性嗜酸性白血病;HH,超嗜酸性综合征;pdgfr,血小板衍生的生长因子受体。

突起皮肤纤维肉瘤

皮肤纤维肉瘤是一种皮肤软组织肉瘤。它的特征是17号和22号染色体的转位,导致胶原蛋白1型α1基因和PDGGB基因的融合。

进行了开放标记、多中心、第二阶段的研究 甲磺酸伊马替尼 不同人群中与ABL,试剂盒或pdgfr蛋白酪氨酸激酶相关的危及生命的疾病患者的表。这项研究包括12名DFSP患者。 甲磺酸伊马替尼 每天800毫克(年龄范围,23至75岁)。DFSP是转移性的,在最初的手术切除后局部复发,在研究进入时不被认为适合进一步的手术。另有6名DFSP患者 甲磺酸伊马替尼 在5份已发表的案例报告中报告了平板电脑,其年龄从18个月到49岁不等。因此,接受DFSP治疗的总人口包括18名患者,其中8人患有转移性疾病。已发表的文献中报告的成年患者接受400毫克(4例)或800毫克(1例)治疗。 甲磺酸伊马替尼 每天都有。一名小儿病人服用400毫克/米 2 每日,随后增至520毫克/米 2 /每日。10例有PDGG基因重排,5例无可用细胞遗传学,3例有复杂的细胞遗传学异常。对治疗的反应见表25。

表25:发展中国家的答复

*5例患者通过手术使疾病消失。

在这18名患者中,12名或完成了完全反应(7名患者),或在部分反应后通过手术获得无疾病(5名患者,包括一名儿童),全部反应率为67%。另有3名患者获得部分反应,整体反应率为83%。在8例转移性疾病患者中,5例(62%)反应,其中3例完全(37%)。对10例pdgb基因重排患者,有4例完整反应,6例部分反应。第二阶段研究的回应时间中位数为6.2个月,最长为24.3个月,而在已发表的文献中,回应时间为4周至20多个月。

14.9胃肠道间质瘤

不可切除和/或恶性转移

对无法切除或转移的恶性肿瘤患者进行了两项开放标记、随机化、多国的第3期研究。这两项研究的设计是相似的,允许预先定义的综合分析的安全性和有效性。共有1640名患者参加了这两项研究,并随机进行1:1,连续每天口服400毫克或800毫克,直到病情发展或不可接受的毒性。在400毫克每日治疗组的病人谁经历疾病进展允许交叉接受治疗800毫克每日。这些研究旨在比较不同剂量组的反应率、无进展生存率和整体生存率。患者入院年龄中位数为60岁。男性占登记病人的58%。所有患者均有CD117阳性不可切除和/或转移性恶性反应的病理诊断。

这两项研究的主要目的是评价某项研究中以整体生存为第二目标的无进展生存(PFS),或以另一项研究中的无进展生存为第二目标的全面生存。对这两项研究的合并数据集中的操作系统和PFS进行了计划中的分析。这一合并分析的结果见表26。

表26:第三阶段GISH试验的整体生存率、无进展生存率和肿瘤反应率

简称:胃肠道间质瘤。

合并研究的中位数随访为37.5个月。治疗组之间的整体存活率没有观察到差异(P=0.98)。从400毫克/日治疗组到800毫克/日治疗组(n=347)的患者在交叉治疗后,平均接触伊马汀胺3.4个月和7.7个月。

本研究采用一种开放标记的、多国的2阶段研究方法,治疗了CDT(CD117)阳性不可切除或转移性恶性肿瘤。在这项研究中,147名患者在36个月的时间里,接受了每日口服400毫克或600毫克的随机治疗。研究的主要结果是客观反应率。在至少一个疾病部位,肿瘤必须是可测量的,反应特征是基于西南肿瘤学组(SWG)标准。两组反应率无差异。400毫克组反应率为68.5%,600毫克组反应率为67.6%。作出回应的时间中位数为12周(范围为3至98周),而回应的时间中位数估计为118周(95%CI:86,未达到)。

辅助治疗的治疗

在辅助设置中, 甲磺酸伊马替尼 在一个多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验中,对平板电脑进行了调查,涉及713名患者(研究1)。患者被随机分为一至一 甲磺酸伊马替尼 每天400毫克或12个月安慰剂。这些患者的年龄从18岁到91岁不等。包括组织学诊断为原发性生长激素,免疫化学表达试剂盒蛋白,肿瘤最大尺寸大于或等于3厘米,在登记前14~70天内完全切除原发性生长激素。

无重复生存(RSF)被定义为从随机化日期到复发或死亡的任何原因的时间。在一项计划中的中期分析中,患者的随访中位数为15个月,而患者的随访中位数没有发生RSF事件;12个月内有30个RSF事件。 甲磺酸伊马替尼 对照对照组的危险性比为0.398(95%CI:0.259,0.610),P小于0.0001。在对RFS进行中期分析后,354名最初随机服用安慰剂的患者中有79人有资格过渡到12个月。 甲磺酸伊马替尼 小号手臂。在这79名病人中,有72名随后 甲磺酸伊马替尼 平板疗法。在最新的分析中,对于没有RSF事件的患者,平均随访时间为50个月。12个月内有74项(21%)区域基金活动 甲磺酸伊马替尼 对照组与安慰剂组的98(28%)事件相比,危险性比为0.718(95%CI:0.531-0.971)(图3)。仍活着的患者的随访中位数为61个月。12个月内共有26人(7%)和33人(9%)死亡 甲磺酸伊马替尼 表和安慰剂武器的危险性比率分别为0.516(95%CI:0.488-1.365)。

第二次随机多中心开放标记试验在辅助设置(研究2)中进行了12个月的比较。 甲磺酸伊马替尼 治疗36个月至 甲磺酸伊马替尼 以400毫克/天的剂量治疗成年患者,手术切除后的试剂盒(CD117)阳性颗粒:肿瘤直径大于5厘米,有丝分裂计数大于5/50大功率场(HFP),或肿瘤直径大于10厘米及任何有丝分裂计数,或有丝分裂计数大于10/50的肿瘤,或肿瘤破入腹膜。本试验共对397例患者进行了随机对照,对199例患者进行了为期12个月的治疗,对198例患者进行了为期36个月的治疗。中位数年龄为61岁(范围,22至84岁)。

RFS被定义为从随机化日期到复发或因任何原因死亡的时间。对于没有RSF活动的患者,平均随访时间为42个月。在为期12个月的治疗部门中,有84次(42%)的RSF事件,在36个月的治疗部门中有50次(25%)的RSF事件。三十六个月 甲磺酸伊马替尼 对照12个月的时间来看,平板治疗显著延长了循环系数。 甲磺酸伊马替尼 危险率为0.46(95%CI:0.32,0.65),p小于0.0001(图4)的平板处理。

仍活著的病人整体存活率的随访中位数为48个月。在12个月的治疗中,有25人(13%)死亡,36个月的治疗中有12人(6%)死亡。三十六个月 甲磺酸伊马替尼 平板治疗显著延长了操作系统的寿命,相比之下,12个月的治疗时间 甲磺酸伊马替尼 tablets treatment with a hazard ratio of 0.45 (95% CI: 0.22, 0.89), p = 0.0187 (Figure 5).

15次参考

奥沙危险药物。职业安全和卫生管理局。[2013年9月n20日访问,取于http://www.osa.Gov/SLTC/危险药物/索引HTMLml]

16供应/储存和装卸方式

甲磺酸伊马替尼 可提供含有119.5毫克或478毫克 甲磺酸伊马替尼 相当于100毫克或400毫克伊马替尼。

100毫克片是棕色-橙色,涂膜,圆形,得分片与 M 在石板的一边 我 在比分之上 100 在另一边的比分之下。这些资料可提供如下:

NDC51407-269-90

一瓶90片

400毫克平板是棕色-橙,膜覆盖,椭圆,得分平板与 迈兰 在石板的一边 我 在比分的左边 400 在比分右边的另一边。这些资料可提供如下:

NDC51407-270-30

30粒

储存和装卸:

储存于20°至25°C(68°至77°F)。[参见USP控制的室温。]

防潮。

使用防儿童关闭在USP中定义的紧密、耐光容器中分发。

别压碎 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。避免压碎片与皮肤或粘膜直接接触。如果发生这种接触,如参考文献中所概述的那样彻底清洗。避免接触压碎的药片。

17个病人咨询信息

剂量和管理: 建议病人服用 甲磺酸伊马替尼 不改变剂量或停止服用 甲磺酸伊马替尼 除非医生告诉他们这样做。如果病人错过了 甲磺酸伊马替尼 病人应该在正常时间服用下一次预定的剂量。病人不应同时服用两剂.建议病人服用 甲磺酸伊马替尼 一张桌子和一大杯水 [参见 剂量和管理(2.1) ] .

流体滞留和水肿: 告知患者水肿和液体滞留的可能性。建议患者在发生意外快速体重增加时,与医疗机构联系。 [参见 警告和预防措施(5.1) ] .

肝毒性: 告知患者可能发生肝功能异常和严重肝毒性。建议患者在出现包括黄疸、厌食、出血或瘀伤在内的肝衰竭迹象时,立即与医疗机构联系。 [参见 警告和预防措施(5.4) ] .

怀孕和哺乳: 建议病人在怀孕或认为怀孕时通知医生。建议妇女在怀孕期间避免怀孕。 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。有生殖潜能的女性患者 甲磺酸伊马替尼 在治疗期间和停止治疗后14天内应使用高效避孕药具。 甲磺酸伊马替尼 平板电脑 [参见 特定人群中的使用(8.3) ] .在治疗期间和最后一次注射后一个月内避免母乳喂养 [参见 特定人群中的使用(8.2) ] .

药物相互作用: 甲磺酸伊马替尼 平板电脑和某些其他药物,如华法林、红霉素和苯胺,包括非处方药,如草药,可以相互作用。建议病人告诉医生他们是否服用或计划服用铁补充剂。在服用葡萄汁及其他已知抑制CYP3a4的食物时,应避免使用 甲磺酸伊马替尼 平板电脑 [参见 毒品相互作用(7) ] .

小儿科: 告知患者,接受治疗的儿童和青少年的生长发育迟缓 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。长期治疗的长期影响 甲磺酸伊马替尼 儿童成长的数据表尚不清楚。因此,密切监测以下儿童的成长 甲磺酸伊马替尼 平板治疗 [参见 警告和预防措施(5.11) ] .

驾驶及使用机器: 建议患者在治疗过程中可能会有副作用,如眩晕、视力模糊或嗜睡。 甲磺酸伊马替尼 平板电脑。因此,小心病人驾驶汽车或操作机器 [参见 警告和预防措施(5.13) ] .

为:

迈兰制药公司
Morgantown, WV 26505 U.S.A.

由下列方面制造:
欧罗公关公司
西工业园,第24批
Caguas, PR 00725 U.S.A.

Revised: 11/2022
IMAT:RX2

销售:

GSMS公司

加利福尼亚州卡马拉里约93012

主显示屏-100毫克

NDC51407-269-90

伊马替尼

甲磺酸盐

平板电脑

100 mg*

仅90片

每一个带胶片的平板电脑上都有

119.5毫克 甲磺酸伊马替尼

相当于100毫克伊马替尼。

分发在紧密的,耐光的

USP中定义的集装箱

使用防儿童关闭。

保持容器密封.

把这个和所有的药

孩子们够不到的。

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F).

[见USP控制室

Temperature.]

防潮。

常规剂量: 见随附的

处方信息。

为:

迈兰制药公司

Morgantown, WV 26505 U.S.A.

波多黎各制

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销售:

GSMS公司

加利福尼亚州卡马拉里约93012

主要显示屏-400毫克

NDC51407-270-30

伊马替尼

甲磺酸盐

平板电脑

400 mg*

仅30片

*每一个电影覆盖的平板电脑

478毫克 甲磺酸伊马替尼

相当于400毫克伊马替尼。

分发在紧密的,耐光的

USP中定义的集装箱

使用防儿童关闭。

保持容器密封.

把这个和所有的药

孩子们够不到的。

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F).

[见USP控制室

Temperature.]

防潮。

常规剂量: 见随附的

处方信息。

为:

迈兰制药公司

Morgantown, WV 26505 U.S.A.

波多黎各制造

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GSMS公司

加利福尼亚州卡马拉里约93012

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。

本说明书来源于：美国FDA

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②本说明书仅供参考，最新的说明书详见药品附带的说明书

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 100 mg

NDC 51407-269-90

Imatinib

Mesylate

Tablets

100 mg*

Rx only 90 Tablets

Each film-coated tablet contains

119.5 mg of imatinib mesylate

equivalent to 100 mg of imatinib.

Dispense in a tight, light-resistant

container as defined in the USP

using a child-resistant closure.

Keep container tightly closed.

Keep this and all medication

out of the reach of children.

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F).

[See USP Controlled Room

Temperature.]

Protect from moisture.

Usual Dosage: See accompanying

prescribing information.

Manufactured for:

Mylan Pharmaceuticals Inc.

Morgantown, WV 26505 U.S.A.

Made in Puerto Rico

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RM2245MM2

Marketed by:

GSMS, Inc.

Camarillo, CA USA 93012

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 400 mg

NDC 51407-270-30

Imatinib

Mesylate

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400 mg*

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*Each film-coated tablet contains

478 mg of imatinib mesylate

equivalent to 400 mg of imatinib.

Dispense in a tight, light-resistant

container as defined in the USP

using a child-resistant closure.

Keep container tightly closed.

Keep this and all medication

out of the reach of children.

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F).

[See USP Controlled Room

Temperature.]

Protect from moisture.

Usual Dosage: See accompanying

prescribing information.

Manufactured for:

Mylan Pharmaceuticals Inc.

Morgantown, WV 26505 U.S.A.

Made in Puerto Rico

Mylan.com

RM2246H2

Marketed by:

GSMS, Inc.

Camarillo, CA USA 93012

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。