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【药品名称】

通用名称: 甲磺酸伊马替尼胶囊

英文名称: Imatinib Mesylate Capsules

商品名称: 格列卫

【成分】

本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

【性状】

本品为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

【适应症】

• 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph + CML）的慢性期、加速期或急变期；
• 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；
• 联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的儿童患者；
• 用于治疗复发难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph + ALL）的成人患者。
• 用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：
• 用于治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有 FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。
• 用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。
• 用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无 D816V c-Kit 基因突变或未知 c-Kit 基因突变的成人患者。
• 用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。
• 用于 Kit（CD117）阳性 GIST 手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

【规格】

 暂无权限

【用法用量】

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。

通常成人每日一次，每次 400 mg 或 600 mg，以及日服用量 800 mg 即 400 mg 剂量每天 2 次（在早上及晚上）。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。

不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见【孕妇及哺乳期妇女用药】），接触打开的胶囊后应立即洗手。

只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

Ph + CML 患者的治疗剂量

成人

对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 400 mg/日，急变期和加速期患者为 600 mg/日。

对于 WBC>50000/µl 的 CML 患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。

没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从 400 mg/日增加到 600 mg/日，或从 600 mg/日增加到 800 mg/日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少 3 个月后未能获得满意的血液学反应，治疗 12 个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和/或细胞遗传学反应重新消失。

3 岁以上儿童及青少年

目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。

本品用于 3 岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。

依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期加速期和急变期 340 mg/m2（总剂量不超过 600 mg/日）制订儿童患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克，12 岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。

尚无 3 岁以下儿童治疗的经验。

Ph + ALL 患者的治疗剂量

成人患者的推荐剂量为 600 mg/日。

儿童患者的推荐剂量为每日 340 mg/m2（总剂量不超过 600 mg/日）。

GIST 患者的治疗剂量

对不能切除和/或转移的恶性 GIST 患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为 400 mg/日。

在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从 400 mg/日增加到 600 mg/日或 800 mg/日。

对于 GIST 患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。

对于 GIST 完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为 400 mg/日。临床研究中伊马替尼用药时间为 3 年。建议治疗的持续时间至少为 36 个月。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。

HES/CEL 患者的用药剂量

本品用于 HES/CEL 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

对于证明存在 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的 HES/CEL，推荐起始剂量为 100 mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将 100 mg/日剂量增至 400 mg/日。

ASM 患者的用药剂量

本品用于 ASM 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

无 D816Vc-Kit 突变的 ASM 成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是 400 mg/日。如果 ASM 患者的 c-Kit 突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼 400 mg/日进行治疗。

伴有嗜酸性粒细胞增多（一种与 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病）的 ASM 患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为 100 mg/日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将 100 mg 剂量增至 400 mg。

MDS/MPD 患者的用药剂量

本品用于 MDS/MPD 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

成人高嗜酸性粒细胞综合征和 PDGFR-α或-β基因重排的非典型 MDS/MPD 患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为 400 mg/日。

DFSP 患者的治疗剂量

本品用于 DFSP 治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。

成人 DFSP 患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是 400 mg/日。需要时剂量可升至每日 800 mg。

出现不良反应后剂量的调整

如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。

严重肝脏毒性时剂量的调整

如胆红素升高 ＞ 正常范围上限 3 倍或转氨酶升高 ＞ 正常范围上限 5 倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的 1.5 或 2.5 倍以下。

以后，甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从 400 mg 减少到 300 mg，或从 600 mg 减少到 400 mg 或从 800 mg 减少至 600 mg；儿童和青少年从 260 mg/m2 减少到 200 mg/m2 或从 340 mg/m2 减少到 260 mg/m2。

中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整

Ph + CML 加速期或急变期，Ph + ALL（起始剂量 600 mg/日，或儿童和青少年 340 mg/m2/日）：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞 ＜ 0.5 × 109/L 和/或血小板 ＜ 10 × 109/L），应确定是否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检）。如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日。如果血细胞减少持续 2 周，则进一步减少剂量至 300 mg/日或儿童和青少年 200 mg/m2/日，如血细胞减少持续 4 周，应停药，直到中性粒细胞 ≥ 1 × 109/L 和血小板 ≥ 20 × 109/L。再用时剂量为 300 mg/日；或儿童和青少年 200 mg/m2/日。

CML 慢性期及 GIST 患者（起始剂量 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日）：当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和／或血小板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量 400 mg/日或儿童和青少年 260 mg/m2/日。如果再次出现危急数值（中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L），治疗中断后的重新治疗剂量减至 300 mg/日或儿童和青少年 200 mg/m2/日。

HES/CEL（起始剂量为 100 mg/日）：

当中性粒细胞 ANC＜1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。

ASM（起始剂量 100 mg/日）：

当中性粒细胞 ANC＜1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量（即发生严重不良事件之前的剂量）开始给药。

HES/CEL、ASM、MDS/MPD（起始剂量为 400 mg/日）：

当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药，重新治疗剂量 400 mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L），重新治疗剂量应减少至 300 mg。

DFSP（剂量 800 mg/日）

当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 时应停药，在中性粒细胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 时才应该恢复用药，重新治疗剂量 600 mg/日。如果再次出现危急数值（当中性粒细胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L），重新治疗剂量应减少至 400 mg。

肝功能损害患者的剂量

轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量 400 mg/天。目前尚无严重肝功能损害患者（胆红素 ＞ 正常范围的 3 倍）使用剂量为 400 mg/天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后，再使用本品。

肾功能衰竭患者的剂量

伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因，预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。

老年患者的剂量

对老年患者没有特别的调整剂量。

【不良反应】

晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。

一般来说，包括儿科在内的 CML 患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅 2.4% 的新诊断患者、4% 干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4% 干扰素治疗失败的加速期患者以及 5% 干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST 研究中，4% 的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。

所有适应症患者发生的不良反应相似，仅有两种情况例外：GIST 患者发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在 GIST 患者中观察到（见【注意事项】）。最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹，这些不良事件均容易处理。所有研究中均报告有水肿，最初可表现为眶周或下肢水肿。但严重水肿少见，并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低本品剂量后均可缓解。

多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴水肿的体重快速增加均可统称为“潴留”。

这些不良事件可通过暂时停用本品和/或使用利尿剂和/或适当的支持疗法缓解。但少数事件是重度或威胁生命的，个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾功能衰竭而死亡。

不良反应按发生率降序排列，采用下述规定：很常见（ ≥ 1/10）；常见( ≥ 1/100，＜1/10)；不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见( ≥ 1/10000，＜1/1000)；非常罕见（＜1/10000），包括个案报告。以下不良反应为 CML 和 GIST 临床研究中的发生率。

全身性异常

很常见：水潴留、周围水肿(56%)、疲劳(15%)

常 见：乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直

不常见：胸痛、不适、出血

传染病，感染

不常见：败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流行性感冒、泌尿系统感染

罕 见：真菌感染

血液与淋巴系统异常

很常见：中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)

常见：全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少

不常见：血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病

罕 见：溶血性贫血

代谢和营养失衡

常见：食欲不振

不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症

罕 见：高钾血症、 高镁血症

精神异常

常 见：失眠

不常见：抑郁、焦虑、性欲降低

罕 见：意识模糊

神经系统异常

很常见：头痛2(11%)

常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退

不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合征、震颤

罕 见：脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

眼部异常

常见：眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干

不常见：眼刺激症状、眼痛、眶周水肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿

罕 见：视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状

耳和迷路异常

不常见：头晕、耳鸣、听力丧失

心脏异常

不常见：心悸、允血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速

罕 见：心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗死、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心脏压塞

血管异常

常 见：潮红4、出血4

不常见：血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象

罕 见：血栓/栓塞

呼吸道、胸和纵隔异常

常 见：鼻衄、呼吸困难、咳嗽

不常见：胸腔积液5、咽喉痛、咽炎

罕 见：胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血

非常罕见：过敏性休克

消化系统异常

很常见：恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛6(14%)

常见：腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎

小常见：口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、嗳气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎

罕 见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死（特别是 GIST 患者）、胃肠穿孔、肠炎

肝胆系统异常

常 见：肝酶升高

不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症

罕 见：肝功能衰竭9、肝坏死9

皮肤和皮下组织异常

很常见：周身水肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)

常 见：颜面水肿、眶周水肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应

不常见：脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂，紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点

罕 见：急性发热性巾性粒细胞皮病（Sweet 综合征）、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson 综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

骨骼肌、结缔组织和骨异常

很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14%)、关节痛、骨痛8

常 见：关节肿胀

不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬

罕 见：无血管坏死/髋关节坏死、肌无力、关节炎

肾和泌尿系统异常

不常见：肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿

生殖系统和乳房异常

不常见：男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

检查异常

很常见：体重增加

常 见：体重减轻

不常见：血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加

罕 见：血淀粉酶升高

1 . 肺炎的不良反应在发生进展的 CML 和 GIST 患者中最常见。

2 . 在 GIST 患者中，头痛是最常见的不良反应。

3 . 以患者-年为基础的报告中，发生在进展的 CML 患者中的心脏事件较 CML 慢性期患者更常见，包括充血性心力衰竭。

4 . 在 GIST 患者中，潮红是最常出现不良反应，而 GIST 和发生进展的 CML(CML-AP 和 CML-BC)患者中出血（血肿、出血）是最常出现的不良反应。

5 . GIST 患者和发生进展的 CML(CML-AP 和 CML-BC)患者中胸腔积液较 CML 慢性期患者群更常见。

6/7 . 腹痛和胃肠道出血的不良反应在 GIST 患者中最常见。

8 . CML 患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于 GIST 患者。

9 . 已有因肝功能衰竭和肿坏死导致死亡的病例报道.

GIST 的辅助治疗

最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似，包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛。在 GIST 辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告。伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有 57 名(17%)和 11 名(3%)因为不良反应停药。停约时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱（恶心、呕吐、腹胀和腹泻）、疲劳、低血红蛋白和皮疹。

以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告，由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究，故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的。

神经系统异常

不常见：脑水肿

眼部异常

罕 见：玻璃体出血

心脏异常

罕 见：心包炎、心包填塞

血管异常

不常见：血栓/栓塞

非常罕见：过敏性休克

呼吸道、胸和纵隔异常

不常见：急性呼吸衰竭1、间质性肺炎

消化系统异常

不常见：肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔2

罕 见：憩室炎

皮肤和皮下组织异常

不常见：手足综合征

罕见：苔藓样角化病、扁平苔藓

非常罕见：中毒性表皮坏死松解症型药疹

骨骼肌、结缔组织和骨异常

罕见：无血管坏死/髋关节坏死、横纹肌溶解/肌病

不常见：儿童发育迟缓

生殖系统异常

非常罕见：黄体出血/卵巢囊肿出血良性、恶性和不明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）

罕 见：肿瘤溶解综合征

1 . 已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道

2 . 已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

实验室检查异常

血液系统

CML 患者中，所有研究均报告有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以 ＞ 750 mg/日的大剂量时发生率较高（I 期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期。新诊断 CML 患者血细胞减少的发生率要小于其他 CML 患者。3 或 4 度的中性粒细胞减少(＜1.0 × 109/L)和血小板减少(＜50 × 109/L)，在急变期和加速期的发生率（中性粒细胞减少和血小板减少的发牛率分别为 5 g%～61%、44%～63%）较新诊断慢性期患者（中性粒细胞减少发生率为 16.7%，血小板减少发生率为 8.9%）高 4 和 6 倍。新诊断慢性期 CML 患者中 4 度中性粒细胞减少(＜1.0 × 109/L)和血小板减少(＜50 × 109/L)的发生率分别为 3.6% 和 ＜ 1%。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为 2～3 周和 3～4 周。对于这类事件，一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解，仅个别病例需为此而长期停药。儿童 CML 患者最常见毒性反应为 3 或 4 度血细胞减少，包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月。

在 GIST 患者，出现 3 级和 4 级贫 m 的发生率分别为 5.4% 和 0.7%，这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3 级和 4 级中性粒细胞减少的发生率分别为 7.5% 和 2.7%，而 3 级血小板减少的发生率为 0.7%，没有患者发生 4 级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初 6 周，以后细胞计数保持相对稳定。

生化检查

CML 患者显著的氨基转移酶升高(＜5%)或胆红素升高(＜1%)不常见，其能够通过减量或停药（中位持续时间约为一周）缓解，只有不到 1% 的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药。GIST 患者（B2222 研究）中，6.8% 的患者出现 3 或 4 级血清谷丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，4.8% 出现 3 或 4 级血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。胆红素升高的发生率小于 3%。

也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝功能衰竭病例，其中有些是致死性的。

【禁忌】

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

【注意事项】

已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-ABL 酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每 2－3 个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【用法用量】）。

开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时应调整剂量。对轻、中、重肝功能损害患者应监测其血象和肝酶。（见【用法用量】，【不良反应】和【药代动力学】）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加，肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行风险-获益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【用法用量】）。

应谨记 GIST 患者可能有肝转移，从而增加肝功能的损害。伊马替尼与大剂量化疗药合用时，已观察到一过性的肝毒性，患者转氨酶升高并出现高胆红素血症。化疗合用伊马替尼时，可能引起肝功能不全，要注意监测肝功能（见【不良反应】）。同时服用甲磺酸伊马替尼和 CYP3A4 诱导剂（见【药物相互作用】）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。

因此应避免甲磺酸伊马替尼与 CYP3A4 诱导剂合用。甲磺酸伊马替尼与利福平或其它强 CYP3A4 诱导剂，酮康唑或其他强 CYP3A4 抑制剂，治疗窗狭窄的 CYP3A4 底物（如环孢素或匹莫齐特）或治疗窗狭窄的 CYP2C9 底物（如华法林和其他香豆素衍生物）同时服用时应谨慎（见【药物相互作用】）。

大约有 2.5% 新诊断 CML 患者服用甲磺酸伊马替尼时发生严重体液潴留（胸水、水肿、肺水肿、腹水和浅表浮肿），因此建议定期监测体重。应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，体液潴留可能不出现可以识别的水肿。

体液潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰患者（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用甲磺酸伊马替尼的经验，有心脏病、心力衰竭风险因素或肾衰竭病史的患者，需进行密切监测；对任何有心力衰竭或肾衰竭体征或症状的患者要进行评价与治疗；青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】）。

已证实某些嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）伴有心肌组织内 HES 细胞隐性浸润的患者，出现心源性休克/左心室功能紊乱与开始使用伊马替尼时出现的 HES 细胞脱颗粒有关。据报道，可以通过全身使用类固醇激素、循环支持治疗和暂时停用伊马替尼使病情改善。骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病及系统性肥大细胞增生症可能与高嗜酸性粒细胞浓度有关。因此应考虑对 HES/CEL 的患者，MDS/MPD 或高嗜酸性粒细胞引起 SM 的患者进行超声心动图检查及血清肌钙蛋白的测定。如果出现任何一项测量结果异常，应预防性地使用全身类固醇治疗（1-2 mg/kg）1-2 周，并同时使用伊马替尼进行治疗。

胃肠道出血

在 GIST 临床试验中，报告有 8 例患者（5.4%）出现胃肠道出血和 4 例患者（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类患者的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，此外，胃窦血管扩张（GAVE）作为一种胃肠道出血的罕见原因，已在 CML、ALL 和其他疾病患者的上市后经验中报告。因此，在格列卫治疗开始阶段和治疗期间应监测患者的胃肠道症状。需要时，可考虑中止格列卫治疗。

肿瘤溶解综合征

使用伊马替尼治疗的患者已报告有肿瘤溶解综合征（TLS）的病例。鉴于可能发生 TLS，建议在使用伊马替尼治疗前，纠正临床上显著的脱水情况并对高尿酸水平进行治疗

乙肝病毒再激活

乙肝病毒 （HBV）慢性携带者在接受 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如伊马替尼）之后可能发生 HBV 再激活。在某些病例中，与使用 BCR-ABL TKI 类药物有关的 HBV 再激活引发急性肝衰竭或暴发性肝炎，并从而导致肝移植或致命性结局。

患者在开始伊马替尼治疗之前，需检测是否存在乙肝病毒感染。当前正在使用伊马替尼的患者需接受基线乙肝病毒病毒检测以识别出慢性乙肝病毒携带者。乙肝病毒血清学阳性的患者（包括疾病活动期的患者）及在治疗过程中检测发现乙肝病毒阳性的患者，在开始伊马替尼治疗前应咨询肝病和乙肝治疗方面的专家。对需要伊马替尼治疗的乙肝病毒携带者，在整个治疗期间以及治疗终止后数月应当严密监测活动性乙肝病毒感染的症状和体征。

实验室检查

本品治疗期间应定期进行全血细胞计数检查。接受本品治疗的 CML 患者常伴发中性粒细胞减少症或血小板减少症。然而血细胞减少症的发生也取决于疾病分期，与 CML 慢性期患者相比，加速期 CML 或急变期更常见。此时应中断本品治疗或减量，见【用法用量】。

接受本品治疗的患者应定期监测肝功能（转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶），见【用法用量】，若出现异常即应中断和/或减量。

本品及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。肌酐清除率（CrCL）随着年龄的增长而下降，但年龄对本品的药代动力学无显著影响。肾功能不全患者的伊马替尼血浆暴露量似乎高于肾功能正常的患者，可能是由于这些患者的血浆中α酸性糖蛋白（AGP）-一种伊马替尼结合蛋白-水平增高所致。伊马替尼的血浆暴露量与按肌酐清除率评价的肾功能不全无相关性，即与轻度（CrCL：40-59 ml/min）和重度（CrCL：<20 ml/min）肾功能不全无相关性。然而，正如【用法用量】中所建议的，如果患者不能耐受，可降低伊马替尼的起始剂量。

临床前研究表明，伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。

在大鼠 2 年的致癌研究结果已显示在阴茎包皮、阴蒂、肾和膀胱有癌变，没有在人体中发现有膀胱、肾癌增加的报道。

在本品治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在这类患者中应监测其 TSH 水平。

儿童和青少年

已有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测（见【不良反应】）。

对驾驶员和机器操纵者能力的影响

在接受伊马替尼治疗的患者中已有发生机动车事故的报告，这些报告大多数未被怀疑是由伊马替尼造成的。

该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕、视力模糊或嗜睡的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

动物研究表明本药存在生殖毒性（见毒理研究的生殖毒性部分）。

目前尚无孕妇使用伊马替尼的临床试验。已有服用格列卫的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。仅在预期获益超过胎儿潜在风险时，方可在妊娠期间使用甲磺酸伊马替尼。

如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行高效的避孕。

高效避孕是当持续、正确使用时失效率较低的一种节育方法（即，每年低于 1%）。

哺乳

伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为 0.5 和 0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约 10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。已经有服用伊马替尼的妇女发生自然流产和婴儿先天性异常的上市后报告。

生殖力

尚未进行接受伊马替尼的男性患者及其对男性生育力和精子生成的影响的人体研究。使用伊马替尼治疗担心影响生育力的男性患者应咨询他们的医生，详见【药理毒理】。

【儿童用药】

3 岁以上儿童使用本品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。

尚无 3 岁以下儿童用药经验。

【老年用药】

与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数（LVEF），在治疗期间，患者有明显的心衰症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

【药物相互作用】

可改变伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4 抑制剂：

健康受试者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4 抑制剂）后，伊马替尼的药物暴露量显著增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增加 26％和 40％）。尚无与其它 CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同时服用的经验。

CYP3A4 诱导剂：

健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加 3.8 倍（90% 可信区间 = 3.5-4.3 倍），但 Cmax，AUC（0-24）和 AUC（0-8）分别下降 54%、68% 和 74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药（enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs）如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用 EIAEDs 相比，伊马替尼的 AUC 降至 73%，其它 CYP3A4 诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与 CYP3A4 诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有圣约翰草制剂合用时可导致本品的 AUC 下降 30%~32%。

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4 底物）的平均 Cmax 和 AUC 分别增加 2 倍和 3.5 倍。应谨记伊马替尼可增加经 CYP3A4 代谢的其他药物（如苯二氮䓬类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它 HMG－CoA 还原酶抑制剂等）的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的 CYP3A4 底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。

在与抑制 CYP3A4 活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制 CYP2D6 的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对 CYP2D6 底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

伊马替尼在体外还可抑制 CYP2C9 和 CYP2C19 的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

伊马替尼 400 mg 剂量每天 2 次对 CYP2D6 诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的 Cmax 和 AUC 大约增加 23%。伊马替尼与 CYP2D6 诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。

体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的 O-葡糖醛酸化（Ki 为 58.5 μM）。

CML 患者同时使用格列卫（400 mg/日，使用 8 日）和对乙酰氨基酚/扑热息痛（第 8 天单次给药 1000 mg），未改变乙酰氨基酚/扑热息痛的药代动力学。

在对乙酰氨基酚/扑热息痛单次给药的情况下，格列卫的药代动力学未改变。

尚无关于伴随使用剂量超过 400 mg/日的格列卫或长期伴随使用对乙酰氨基酚/扑热息痛和格列卫的 PK 或安全性数据。

曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝功能衰竭，确切的死因目前尚不知，但应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。

【药物过量】

治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对本品过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。

不同剂量下报告的事件如下：

成人用药过量：

1200 到 1600 mg（持续时间从 1 至 10 天不等）：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。

1800 到 3200 mg（每日剂量最高达 3200 mg，使用 6 天）：无力、肌痛、CPK 升高、胆红素升高、胃肠疼痛。

6400 mg（单剂量）：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、转氨酶升高。

8-10 g（单剂量）：报告出现呕吐和胃肠疼痛。

儿童用药过量

一名暴露于单剂量 400 mg 药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和厌食，另一名三岁男童暴露于单剂量 980 mg 药物，出现白细胞计数下降和腹泻。

【药理毒理】

作用机制

伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶（TK）以及下述几个 TK 受体的活性：Kit、通过 c-Kit 原癌基因编码的干细胞因子（SCF）受体、盘状结构域受体（DDR1 和 DDR2）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFR-α和 PDGFR-β）。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。

伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶，能选择性抑制 BCR-ABL 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph + ）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。

胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性 Kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制 GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。

有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，BCR-ABL 酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。

已观察到在服药剂量过低或未规律服药的患者中可发生耐药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。

【药代动力学】

伊马替尼的药代动力学是在 25~1000 mg 剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。

伊马替尼剂量在 25~1000 mg 范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量存在比例性关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为 1.5~2.5 倍。

吸收

伊马替尼的平均绝对生物利用度为 98%，口服后血浆伊马替尼 AUC 的变异系数波动在 40%~60% 之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低（Cmax 减少 11%，tmax 延后 1.5 小时），AUC 略减少（7.4%）。

分布

约 95% 与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容积为 4.9L/kg 体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。

代谢

人体内主要循环代谢产物是 N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆 AUC 是原药甲磺酸伊马替尼 AUC 的 16%。伊马替尼是 CYP3A4 的底物，又是 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢。（见【药物相互作用】）。

消除

伊马替尼的消除半衰期为 18 小时，其活性代谢产物半衰期为 40 小时，7 天内约可排泄所给药物剂量的 81%，其中从粪便中排泄 68%，尿中排泄 13%。约 25% 为原药（尿中 5%，大便中 20%），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。

特殊患者群的药代动力学

成人群体药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。

给予同样的剂量（400 mg/天），GIST 患者其稳态时的药物暴露量是 CML 患者的 1.5 倍。依据初步的 GIST 患者的群体药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有 3 项指标的变化（白蛋白、WBC 和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除，正如较高的 WBC 水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

儿童用药

儿童和青少年 260 mg/m2 和 340 mg/m2 的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的 400 mg 和 600 mg。以 340 mg/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第 8 天和第 1 天的 AUC(0-24)比揭示出有 1.7 倍的药物蓄积。

老年用药

据报道在一项超过 65 岁的患者大于 20% 的临床研究结果，年龄对药代动力学没有明显的影响。

器官功能不全

伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者，增加约 1.5~2 倍，与血浆 AGP 水平增加 1.5 倍相符，AGP 可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故肾功能不全和肾功能正常患者的伊马替尼原药清除率大概相似（见【用法用量】，【注意事项】）。

尽管药代动力学结果显示有个体差异，但与肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加（见【用法用量】，【注意事项】，【不良反应】）。

【贮藏】

 30 ℃ 以下保存。

【包装】 

暂无权限

【有效期】

 24个月

【执行标准】 

暂无权限

【批准文号】 

暂无权限

【生产企业】 

暂无权限

【备注】以上内容仅供参考，不作为用药依据，详情请参照药品附带说明书。