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1指示和使用

洛布雷纳 ® 用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者,其肿瘤呈非再生性淋巴瘤激酶(ALK)阳性。

2剂量和管理

2.1病人选择

根据肿瘤标本中ALK阳性率选择患者用洛布雷纳治疗转移性NSCLC [参见 说明和使用(1) 和 临床研究(14) ] 

有关fda批准的检测在国家化学品安全委员会内发现ALK重组的测试资料载於 //www.fda.gov/伙伴诊断 .

2.2推荐剂量

洛布雷纳的推荐剂量为每天口服100毫克,含或不含食物,直至疾病发展或不可接受的毒性 [参见 临床药理学(12.3) ] .

一口吞下。不要咀嚼、压碎或分裂药片。如果药片破碎、破裂或不完整,请不要进食。

每天在同一时间带罗布雷纳。如果错过了剂量,那么采取错过的剂量,除非下一次剂量在4小时内到期。不要同时服用2剂,以弥补错过的剂量。

如果在洛布雷纳之后出现呕吐,不要服用额外的剂量,但要继续使用下一次预定剂量。

2.3改变不良反应的剂量

建议的剂量减少是:

•第一次剂量减少:洛布雷纳每天口服75毫克

•第二次剂量减少:洛布雷纳每天口服50毫克

对无法每天口服50毫克的患者永久停止使用洛布雷纳。

表1列出了洛布雷纳不良反应的剂量调整。

表1建议对不良反应进行的洛布雷纳剂量调整

2.4强CP3Aa诱导剂的同时使用

洛布雷纳是禁忌患者服用强CP3Aa诱导剂。在启动洛布雷纳之前,停止强Cyp3A诱导剂3个血浆半衰期的强Cyp3A诱导剂 [参见 Contraindications (4) , 警告和预防措施(5.1) , 药物相互作用(7.1) , 临床药理学(12.3) ] .

2.5同时使用中度Cyp3A诱导剂

避免同时使用中度Cyp3A诱导剂与洛布雷纳。若不可避免地同时使用中度Cyp3A诱导剂,则将洛布雷纳剂量每日一次提高到125毫克 [参见 药物相互作用(7.1) , 临床药理学(12.3) ] .

强Cyp3A抑制剂的2.6剂量修饰

避免同时使用洛布雷纳与强Cyp3A抑制剂。如果同时使用强Cyp3A抑制剂是不可避免的,那么将洛布雷纳的起始剂量从每天口服100毫克降至每天口服75毫克。

对于因不良反应而每天口服一次剂量降至75毫克的患者,如果他们启动了强有力的CP3A抑制剂,那么每天口服一次,将洛布雷纳剂量降至50毫克。

如果同时停止使用强Cyp3A抑制剂,则将洛布雷纳剂量(在强Cyp3A抑制剂的3个血浆半衰期之后)提高到启动强抑制剂之前使用的剂量 [参见 药物相互作用(7.1) , 临床药理学(12.3) ] .

2.7氟康唑的剂量修饰

避免同时使用洛布雷纳与氟康唑 [参见 临床药理学(12.3) ] .如果不可避免地同时使用,将洛布雷纳的起始剂量从每天口服100毫克降至每天口服75毫克 [参见 药物相互作用(7.1) , 临床药理学(12.3) ] .

2.8严重肾损害的剂量调整

减少严重肾损害患者推荐的洛布雷纳剂量(肌酐清除量 元素元素 [英语口语每日口服100毫克至75毫克 [参见 特定人群中的使用(8.7) 和 临床药理学(12.3) ] .

3剂量形式和长处

平板:

•25毫克:8毫米圆球,棕褐色,立即释放,涂膜,一边用"辉瑞"除雾,另一边用"25"和"LLN"除雾

•100毫克:8.5毫米x17毫米椭圆形,薰衣草色,立即释放,涂膜,一边用"辉瑞"除雾,另一边用"LLN100"除雾

4.禁忌症

在服用强效CP3Aa诱导剂的患者中,洛布雷纳是禁忌的,因为可能会产生严重的肝毒性。 [参见 警告和预防措施(5.1) ] .

5.警告和防范措施

5.1使用强CP3Aa诱导剂有严重肝中毒的风险

在12名接受单剂量洛布雷纳的健康受试者中,有10人出现了严重的肝毒性,每天多剂量的利福平,一种强Cyp3A诱导剂。4级丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高占50%,3级转氨酶或AST升高占33%,2级转氨酶或AST升高占8%。中位数为15天(7至34天)后,在3天内发生ALT或AST上升,在正常限度内恢复;在3年级或4年级或AST上升的科目中,恢复的中位数时间为18天;在2年级或AST上升的科目中,恢复的中位数时间为7天。 [参见 药物相互作用(7.1) ] .

洛布雷纳是禁忌患者服用强CP3Aa诱导剂。在启动洛布雷纳之前,停止强Cyp3A诱导剂3个血浆半衰期的强Cyp3A诱导剂 [参见 Contraindications (4) , 药物相互作用(7.1) ] .

5.2中枢神经系统效应

中枢神经系统(CNS)的影响可以发生在接受洛布雷纳的患者。这些包括癫痫,精神病影响和认知功能的改变,情绪(包括自杀的想法),言语,精神状态和睡眠。总体而言,在每天一次接受100毫克洛布雷纳治疗的476名患者中,有52%的患者在临床试验中出现了氯化萘效应。 [参见 不良反应(6.1) ].476名患者中有28%的患者出现了认知效应;其中2.9%的事件是严重的(3级或4级)。21%的患者出现情绪影响;其中1.7%的事件是严重的。11%的患者出现了言语障碍,其中0.6%的事件是严重的。精神病影响发生在7%的患者中;这些事件中有0.6%是严重的。1.3%的患者的精神状况发生了变化,其中1.1%的事件是严重的。有1.9%的患者出现癫痫,有时与其他神经学检查结果有关。12%的患者出现睡眠效应。任何氯化萘效应初次发作的中值时间为1.4个月(1天至3.4年)。总体而言,2.1%的患者需要永久停止服用洛布雷纳,以产生中枢神经系统效应;10%的患者需要暂时停止服用,8%的患者需要减少剂量。

保持和恢复同一剂量或减少剂量,或根据严重程度永久停止使用洛布雷纳 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.3高脂血症

接受洛布雷纳治疗的患者血清胆固醇和甘油三酯会增加 [参见 不良反应(6.1) ] .在476名每天服用100毫克洛布雷纳的患者中,有19%的患者的总胆固醇升高为3或4级,18%,甘油三酯升高为3或4级。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的发病中位数为15天。在B7461001号研究和B7461006号研究中,约有4%和7%的患者需要暂时停止治疗,1%和3%的患者需要减少洛布雷纳的剂量,以提高胆固醇和甘油三酯的含量。83%的患者需要开始服用降脂药物,开始服用这种药物的中位数时间为17天。

启动或增加高脂血症患者的降脂剂剂量。检测血清胆固醇和甘油三酯,在启动洛布雷纳前,在启动洛布雷纳后1个月和2个月,并在此之后定期。对第一次发病采取相同剂量的抑制和恢复;根据严重程度恢复同一剂量或减少剂量的洛布雷纳治疗复发 [参见 剂量和管理(2.3) ].

5.4脑室阻滞

罗布雷纳患者可发生室室阻滞和室间隔延长。 [参见 不良反应(6.1) , 临床药理学(12.2) ].在476名每天服用100毫克洛布雷纳一次并有基线心电图(ECG)的患者中,1.9%的患者经历了房室阻滞,0.2%的患者经历了3级房室阻滞并接受了起搏器放置。

监测心电图启动之前和之后定期。在接受起搏器放置的患者中,保留和恢复减少剂量或相同剂量的剂量。在没有起搏器的情况下永久停止复发 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.5间质性肺病/肺炎

与间质性肺疾病(ILD)/肺炎相一致的严重或危及生命的肺部不良反应可发生在洛布雷娜身上。在每天服用100毫克洛布雷纳的患者中,有1.9%的患者患有ILD/肺炎,其中包括3或4级的ILD/肺炎,有0.6%的患者患有这种疾病。4名患者(0.8%)停止使用洛布雷纳治疗ILD/肺炎。

即时调查任何出现呼吸系统症状恶化,显示有呼吸系统疾病/肺炎(例如:淋巴结炎)的病人。,呼吸困难,咳嗽,发烧。立即扣留对疑似ILD/肺炎患者的洛布雷纳。永久停止罗布雷纳治疗任何严重的治疗相关的ILD/肺炎 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.6高血压

在接受罗布雷纳治疗的患者中可能会出现高血压 [参见 不良反应(6.1) ] .13%的患者每天服用100毫克洛布雷纳,其中包括3%或4%的患者。高血压发病的中位数时间为6.4个月(1天至2.8年),2.3%的患者暂时停止治疗高血压。

开始前控制血压。两周后监测血压,之后至少每月在治疗洛布雷纳期间监测血压。减少剂量或根据严重程度永久停止使用洛布雷纳 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.7高血糖

接受洛布雷纳治疗的患者可能出现高血糖 [参见 不良反应(6.1) ] .在接受100毫克洛布雷纳治疗的患者中,9%出现高血糖,包括3.2%的患者中的3级或4级患者。高血糖发作的中位时间为4.8个月(1天至2.9年),0.8%的患者因高血糖而暂时停止服用洛布雷纳。

在洛布雷纳开始前评估空腹血糖,并在此之后定期监测。减少剂量或根据严重程度永久停止使用洛布雷纳 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

5.8胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制,洛布雷纳在给孕妇注射时会对胎儿造成伤害。管理 洛拉替尼 对怀孕大鼠和兔子在器官发生期间的口服灌胃造成畸形,增加种植后损失,以及根据曲线下的面积每天建议剂量100毫克等于或小于人体接触量的流产。

告知孕妇胎儿的潜在危险。建议具有生殖潜能的女性使用有效的非激素避孕方法,因为洛布雷纳可以使激素避孕药在洛布雷纳治疗期间和最后剂量后至少6个月内无效。建议有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受洛布雷纳治疗期间和最后剂量后3个月内使用有效避孕药具 [参见 药物相互作用(7.2) , 特定人群中的使用(8.1) , 8.3) , 非临床毒理学(13.5) ] .

6不良反应

标签的其他地方描述了下列不良反应:

•同时使用强CP3Aa诱导剂有严重肝中毒的风险 [参见 警告和预防措施(5.1) ]

•中枢神经系统效应 [参见 警告和预防措施(5.2) ]

•高脂血症 [参见 警告和预防措施(5.3) ]

•房室阻滞 [参见 警告和预防措施(5.4) ]

•间质性肺病/肺炎 [参见 警告和预防措施(5.5) ]

•高血压 [参见 警告和预防措施(5.6) ]

•高血糖 [参见 警告和预防措施(5.7) ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,药物临床试验中观察到的不良反应率无法直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较,而且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

警告和预防措施一节中所描述的集合安全人群反映了476名患者每天一次接受100毫克洛布雷纳治疗的洛布雷纳暴露于B7461001(n=327)和B7461006(n=149)。在476名接受洛布雷纳治疗的患者中,75%的人接触6个月或更长时间,61%的人接触超过1年。在这组安全人群中,476名接受洛布雷纳治疗的患者中最常见的不良反应是水肿(56%)、周围神经病(44%)、体重增加(31%)、认知影响(28%)、疲劳(27%)、呼吸困难(27%)、关节痛(24%)、腹泻(23%)、情绪影响(21%)和咳嗽(21%)。接受洛布雷纳治疗的476例患者中,最常见的3-4级实验室异常为高胆固醇血症(21%)和高甘油三酯血症(21%)。

以前未治疗的ALK阳性转移性NSCLC(冠区研究)

对149例ALK阳性NSCLC患者进行了安全性评价,采用随机、开放标记、主动控制试验的方法治疗AlK阳性、局部晚期或转移性的NSCLC患者,这些患者以前没有接受过晚期疾病的系统治疗。 [参见 临床研究(14) ]. 接触洛布雷纳的中位数持续时间为16.7个月(4天至34.3个月),76%的人接受洛布雷纳的时间至少为12个月。

严重的不良反应发生在34%的洛布雷纳患者中;最常报告的严重不良反应是肺炎(4.7%)、呼吸困难(2.7%)、呼吸衰竭(2.7%)、认知影响(2.0%)和热病(2.0%)。在接受洛布雷纳治疗的患者中,有3.4%的患者发生了致命的不良反应,包括肺炎(0.7%)、呼吸衰竭(0.7%)、急性心衰(0.7%)、肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)。

由于不良反应导致洛布雷纳永久性停止治疗的患者占6.7%。导致洛布雷纳永久性停止的最常见的不良反应是认知影响(1.3%)。导致剂量中断的不良反应发生在49%的患者治疗洛布雷纳。导致洛布雷纳剂量中断的最常见不良反应是高甘油三酯血症(7%)、水肿(5%)、肺炎(4.7%)认知效应(4.0%)、情绪效应(4.0%)和高胆固醇血症(3.4%)。21%的洛布雷纳患者出现了导致剂量减少的不良反应。导致剂量减少的最常见不良反应是水肿(5%)、高甘油三酯血症(4.0%)和周围神经病(3.4%)。

在B7461006研究中,表2和表3分别总结了洛布雷纳治疗患者最常见的不良反应和实验室异常。

表2在研究B7461006中,接受洛布雷纳治疗的患者的不良反应(所有NKTCAE级的不良反应大于10%,或3-4级的不良反应大于2%) *

在1%至10%的发病率下,其他临床上显著的不良反应为言语效应(6.7%)和精神病效应(3.4%)。

表3B7461006研究的20%以上患者的实验室异常从基线恶化

简称:ALT=丙氨酸转氨酶;AST=天冬氨酸转氨酶;CPK=肌酸磷酸激酶;GGG=Glutamyl转氨酶;NKCTCAE=国家癌症研究所不良事件通用术语标准;PTT=部分凝血酶时间。

n=对相关参数至少进行一次研究评估的患者人数。

*N=149 (LORBRENA).

†N=141 (crizotinib).

‡N=148 (LORBRENA).

§N=138 (LORBRENA).

¶N=135 (crizotinib).

以前治疗过的ALK阳性转移

下面所描述的数据反映了295名ALK阳性或ROS1阳性转移的NSCLC患者的洛布雷纳暴露情况,他们每天一次口服的洛布雷纳100毫克。 [参见 临床研究(14) ] .接触洛布雷纳的中位数持续时间为12.5个月(1天至35个月),52%的接触时间超过12个月。患者特征为:中位数年龄53岁(19至85岁),年龄超过65岁(18%),女性(58%),白人(49%),亚裔(37%),和ECOG表现状况0或1(96%)。

最常见的不良反应是水肿、周围神经病、认知效应、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪效应和腹泻。在超过20%的患者中,最常见的是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、贫血、高血糖、AST升高、低蛋白血症、ALT升高、脂肪酶升高和碱性磷酸酶升高。

在295名患者中,32%的人发生了严重的不良反应;最常报告的严重不良反应是肺炎(3.4%)、呼吸困难(2.7%)、发烧(2%)、精神状况变化(1.4%)和呼吸衰竭(1.4%)。2.7%的患者发生了致命的不良反应,包括肺炎(0.7%)、心肌梗死(0.7%)、急性肺水肿(0.3%)、栓塞(0.3%)、外周动脉闭塞(0.3%)和呼吸窘迫(0.3%)。8%的患者因不良反应而永久停止服用洛布雷纳。

导致永久停止的最常见的不良反应是呼吸衰竭(1.4%)、呼吸困难(0.7%)、心肌梗死(0.7%)、认知影响(0.7%)和情绪影响(0.7%)。大约48%的患者需要剂量中断。导致剂量中断的最常见不良反应是水肿(7%)、高甘油三酯血症(6%)、周围神经病(5%)、认知影响(4.4%)、高脂肪酶升高(3.7%)、高胆固醇血症(3.4%)、情绪影响(3.1%)、呼吸困难(2.7%)、肺炎(2.7%)和高血压(2.0%)。大约24%的患者因不良反应需要至少减少1剂量。导致剂量减少的最常见的不良反应是水肿(6%)、周围神经病(4.7%)、认知效应(4.1%)和情绪效应(3.1%)。

在B7461001研究中,表4和表5分别总结了洛布雷纳治疗的患者最常见的不良反应和实验室异常。

表4:在B7461001研究中,10%的患者出现不良反应 *

简称:国家癌症研究所:不良事件通用术语标准;系统器官类。

*反反应的分级使用了美国国家科学研究所的4.03版。

†情绪效应(包括情绪障碍、情绪障碍、攻击性、激动、焦虑、抑郁情绪、抑郁情绪、兴奋情绪、暴躁、躁狂、情绪变化、情绪波动、人格变化、压力、自杀念头)。

‡周围神经病(包括灼烧感、腕管综合征、通情达理、步态障碍、感觉减退、肌肉无力、神经痛、周围神经病、神经毒性、感觉异常、周围感觉神经病、感觉紊乱)。

§认知力影响(包括来自神经系统紊乱的事件:失忆症、认知障碍、痴呆症、注意力紊乱、记忆障碍、精神障碍;也包括来自神经系统紊乱的事件:注意力缺失/过度活跃障碍、精神错乱状态、精神错乱、迷失方向、阅读障碍)。

¶言语效果(包括失语、构音障碍、言语迟缓、言语障碍)

#睡眠效应(包括异常梦境、失眠、梦魇、睡眠障碍、睡眠障碍、梦游)

Þ视力障碍(包括失明、复视、光学恐怖症、视盲、视力模糊、视力下降、视觉障碍、玻璃体浮星)。

肌痛(包括肌肉骨骼疼痛、肌痛)。

à水肿(包括水肿、周围水肿、眼睑水肿、面部水肿、全身水肿、局部水肿、眶周水肿、周围肿胀、肿胀)。

è疲劳(包括乏力、疲劳)。

ð上呼吸道感染(包括真菌性上呼吸道感染、上呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染)。

ø红斑(包括棘状皮炎、黄斑皮疹、瘙痒皮疹、皮疹)。

在1%至10%的发病率下,其他临床上显著的不良反应是精神病影响(7%)。

表5在B7461001研究中,20%以上患者的实验室值恶化 *

简称:ALT=丙氨酸转氨酶;AST=天冬氨酸转氨酶;美国国家癌症研究所=不良事件通用术语标准。

n=对相关参数至少进行一次研究评估的患者人数。

*使用美国国家科学研究所4.03版。

†N=292.

‡N=293.

§N=291.

¶N=290.

#N=284.

7个药物相互作用

7.1其他药物对洛布雷纳的影响

强Cyp3A诱导器

与强Cyp3A诱导剂同时使用的洛布雷纳减少 洛拉替尼 血浆浓度 [参见 临床药理学(12.3) ] 会降低洛布雷纳的疗效。

在接受利福平(一种强Cyp3A诱导剂)诱导的健康受试者中,发生了严重的肝毒性。在12名接受单剂量100毫克利福平的洛布雷纳的健康受试者中,83%的受试者的ALT或AST等级为3或4级,8%的人的ALT或AST等级为2级。一种可能的肝毒性机制是通过洛布雷纳和利福平激活的PXR受体,这两种都是PXR激动剂。

在服用强效Cyp3A诱导剂的患者中,洛布雷纳是禁忌的 [参见 Contraindication (4) ] .在启动洛布雷纳之前,停止强Cyp3A诱导剂3个血浆半衰期的强Cyp3A诱导剂 [参见 剂量和管理(2.3) ] .

温和的cyp3A诱导器

适度Cyp3A诱导剂同时使用洛布雷纳的情况减少 洛拉替尼 血浆浓度,可能降低洛布雷纳的疗效 [参见 临床药理学(12.3) ] .避免同时使用中度Cyp3A诱导剂与洛布雷纳。如果不可避免地同时使用,增加洛布雷纳剂量 [参见 剂量和管理(2.4) ] .

强Cyp3A抑制剂

与强Cyp3A抑制剂同时使用增加 洛拉替尼 血浆浓度 [参见 临床药理学(12.3) ], 可能增加洛布雷纳不良反应的发生率和严重程度。避免同时使用洛布雷纳与强Cyp3A抑制剂。如果不能避免同时使用,减少洛布雷纳的剂量 [参见 剂量和管理(2.5) ] .

氟康唑

与氟康唑同时使用洛布雷纳可能会增加 洛拉替尼 血浆浓度 [参见 临床药理学(12.3) ] 可能增加洛布雷纳的不良反应的发生率和严重程度。避免与氟康唑同时使用洛布雷纳。如果不能避免同时使用,减少洛布雷纳的剂量 [参见 剂量和管理(2.7) ] .

7.2洛布雷纳对其他药物的影响

某些Cyp3A基板

洛布雷纳是一个中等Cyp3A诱导器。洛布雷纳的同时使用降低CP3Aa底物的浓度 [参见 临床药理学(12.3) ] ,这可能降低这些基质的功效。避免同时使用洛布雷纳与某些cyp3A基质,其中最小的浓度变化可能导致严重的治疗失败。如果不可避免的同时使用,根据批准的产品标签增加Cyp3A衬底用量。

某些P-糖蛋白基质

洛布雷纳是一个中等的P-DP诱导器。同时使用洛布雷纳可以降低p-gp基质的浓度 [参见 临床药理学(12.3) ] ,这可能降低这些基质的功效。避免同时使用洛布雷纳与某些p-gp基质,其中最小的浓度变化可能导致严重的治疗失败。如果不可避免的同时使用,根据批准的产品标签增加p-gp衬底用量。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险摘要

基于动物研究的结果及其作用机制 [参见 临床药理学(12.1) ] ,洛布雷纳给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用罗布雷纳的数据。管理 洛拉替尼 在器官发生期间,经口服灌胃导致畸形,种植后损失增加,以及母亲接触相当于或小于人体接触量的人工流产,每天建议剂量为100毫克,根据澳元浓度计算 (见 数据 ) .建议孕妇注意胎儿的潜在危险.

在美国。一般人口中,在临床上确认的妊娠中,主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

胎儿胚胎发育的初步研究 洛拉替尼 在大鼠和兔子器官发生期间进行研究。在兔子里, 洛拉替尼 在15毫克/千克剂量(约为100毫克建议剂量下人类接触量的三倍)或更大剂量下,使用药物导致流产和完全丧失妊娠。剂量为4毫克/千克(约为100毫克推荐剂量人类接触剂量的0.6%倍)的毒性包括移植后的损伤和畸形增加,包括旋转肢体、畸形的肾脏、圆脑袋、高弓口和脑室扩张。在老鼠体内,给药 洛拉替尼按4毫克/千克剂量(约为100毫克推荐剂量下人类接触量的5倍)或以上导致完全丧失妊娠。在1毫克/千克剂量下(大约等于100毫克推荐剂量下的人体接触量),移植后损失增加,胎儿体重下降,以及包括胃裂、旋转肢体、多指和血管异常等畸形。

8.2哺乳

风险摘要

没有任何数据表明 洛拉替尼 或其在母乳或动物奶中的代谢物,或其对母乳喂养婴儿或产奶的影响。由于母乳喂养的婴儿可能会有严重的不良反应,指示妇女在接受洛布雷纳治疗期间和最后剂量后7天不要母乳喂养。

8.3具有生殖潜能的女性和男性

怀孕测试

在启动之前核实具有生殖潜能的女性的怀孕状况 [参见 特定人群中的使用(8.1) ] .

避孕

洛布雷纳给孕妇服用时会对胎儿造成伤害 [参见 特定人群中的使用(8.1) ] .

雌性的

建议有生殖潜能的女性患者在接受洛布雷纳治疗期间和最后剂量后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法。建议女性使用非激素避孕方法,因为洛布雷纳会使激素避孕无效 [参见 药物相互作用(7.2) ] .

雄性

根据遗传毒性研究结果,建议有生殖潜能的女性伴侣的男性在接受洛布雷纳治疗期间和在最后剂量后至少3个月内使用有效避孕药具 [参见 非临床毒理学(13.5) ] .

不生育

雄性

根据动物研究的结果,洛布雷娜可能暂时损害男性的生育能力。 [参见 非临床毒理学(13.5) ] .

8.4儿童使用

目前还没有确定洛布雷纳在小儿病患者中的安全性和有效性。

8.5老年人使用

在接受研究的B7461001(N=295)和B7461006(N=149)患者中,分别有18%和40%的患者年龄在65岁以上。年龄在65岁或65岁以上和65岁以下的患者之间,在安全性或有效性方面没有显著差异。

8.6肝损伤

不建议对轻度肝损伤患者(总胆红素(ULN)正常上限(AST&t;UL)或总胆红素(1~1.5UN)与任何AST)进行剂量调整。对于中度(总胆红素大于1.5~0~0千升,含AST)或重度(总胆红素&8.3千升,含AST)肝损伤的患者,还没有确定建议的洛布雷纳剂量。 [参见 临床药理学(12.3) ] .

8.7肾损害

在给重症患者注射洛布雷纳时,减少剂量(ccl) 元素元素 15~30毫升/分钟,由科克克罗夫特·高尔特估算) [参见 剂量和管理(2.8) 和 临床药理学(12.3) ] .

不建议对轻度或中度患者进行剂量调整(ccl) 元素元素 30-89毫升/分钟,按鸡鸡-肝估计) [参见 临床药理学(12.3) ] .

11.说明

罗布雷纳( 洛拉替尼 )是口服用的激酶抑制剂。分子式是C 21 H 19 元素网络 6 O 2 其分子量为406.41达尔顿。化学名称是(10) R )-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2 H -4,8-methenopyrazolo[4,3- H [2,5,11]苯基二氮基苯基四氯基-3-碳腈。化学结构如下:

洛拉替尼 是一种白色到非白色的粉末,pka值为4.92。溶解性 洛拉替尼 在水介质中,在PH值2.55至8.02之间的范围内,从32.38毫克/毫升降至0.17毫克/毫升。在PH值9时,分配系数(辛醇/水)的对数为2.45。

洛布雷纳作为含有25毫克或100毫克 洛拉替尼 含有以下非活性成分:微晶纤维素,双碱性磷酸钙无水,淀粉钠糖酸盐,硬脂酸镁。该薄膜覆盖物含有羟基丙基甲基纤维素(HPMC)2910/高丙醇、乳糖一水合物、大果胶/聚乙二醇(PEG)3350、三乙酰胺、二氧化钛、氧化铁铁/黑氧化铁和氧化铁红。

12临床药理学

12.1行动机制

洛拉替尼 是一种激酶抑制剂,对ALK和RS1以及TYK1,FPS,TRKB,TRKC,FAK,FAK2和AKK都有体外活性。 洛拉替尼 对多种突变体的ALK酶表现出体外活性,包括在疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变。

在小鼠的表皮下植入了含有ALK变异1或ALK突变的肿瘤,包括在疾病进展时在肿瘤中检测到的G-1202R和I-1171T突变。 洛拉替尼 结果产生抗肿瘤活性。 洛拉替尼 实验还表明,在采用eml4-Alk驱动的肿瘤细胞系的小鼠体内植入抗肿瘤活性和延长存活期。总抗肿瘤活性 洛拉替尼 体内模型与剂量相关,并与ALK磷酸化抑制相关。

12.2药物动力学

在推荐剂量下达到的稳定状态照射下,观察到3或4级高胆固醇血症和任何3或4级不良反应的暴露-反应关系,随着不良反应发生的概率增加,发生不良反应的可能性增加 洛拉替尼 曝光。

心脏电生理学

在295名建议剂量为100毫克并在B7461001研究中进行心电图测量的患者中,与PR区间基线相比,最大的平均变化是16.4MS(2-边90%的上置信区间[CI]19.4MS)。在284例患者中,有14%的患者在起跳后的PR间隔延长为200MS。公关区间的延长是以集中的方式发生的。房室阻滞发生率为1%。

在275名患者中,在B7461001研究的活动----估计部分中,按推荐剂量接受洛布雷纳治疗的患者,与QTCF间隔期的基线值相比,其平均值没有大的增加。检测到20毫秒)。

12.3药物动力学

稳定状态 洛拉替尼 最大血浆浓度(c) 最大值 在10毫克至200毫克的剂量范围内,每日口服一次(是推荐剂量的0.1至两倍),按比例增加,而非按比例增加。在推荐剂量下,平均值(变异系数%)c 最大值 为577纳克/毫升(42%)及澳大利亚联合自卫队 0–24h 在癌症患者中为5650纳克/毫升(39%)。 洛拉替尼 口服间隙在稳定状态下比单剂量增加,表明是自诱导。

吸收

中间线 洛拉替尼 T 最大值 一次口服100毫克后为1.2小时(0.5至4小时),一次口服100毫克后为2小时(0.5至23小时),一次口服100毫克后为稳定状态。

与静脉注射相比,口服后的平均绝对生物利用率为81%(90%CI75.7%,86.2%)。

食物的影响

无明显影响 洛拉替尼 服用高脂肪、高热量的罗布雷纳餐后的药物动力学(大约1000卡路里,其中150卡路里来自蛋白质,250卡路里来自碳水化合物,500至600卡路里来自脂肪)。

分布

洛拉替尼 是66%在2.4欧姆浓度下与血浆蛋白结合。血液与血浆的比率是0.99, 体外的 .分布的均值(%) 海军陆战队 一次静脉注射后为305升(28%)。

消除

平均血浆半衰期(T ½ ) 洛拉替尼 一次口服100毫克洛布雷纳后24小时(40%)。在一次口服100毫克剂量后,口腔平均清除量(CL/F)为11升/小时(35%),在稳定状态下增加到18升/小时(39%),表明是自动诱导。

代谢作用

洛拉替尼 主要由CYP3a4和UGT1a4代谢,而CP2C8、CP2C19、CPP3A5和UGT1A3的代谢作用较小, 体外的 .

在血浆中,苯甲酸代谢物(M8) 洛拉替尼 与胺和芳香醚键的氧化分解作用有关的 洛拉替尼 占循环放射性的21%氧化乳裂代谢物M8在药理学上是不活跃的。

排泄

一次口服100毫克放射性涂布后 洛拉替尼 ,48%的放射性物质在尿液中回收(<1%不变),41%在粪便中回收(约9%不变)。

特定人口

临床上无显著差异 洛拉替尼 根据年龄(19~85岁)、性别、种族/族裔、体重、轻微至中度肾损害(CL)观察药物动力学。 元素元素 30~89毫升/分钟,由鸡冠----肝细胞估计)、轻微肝损伤(总胆红素、总胆红素、AST&t;或总胆红素、1~1.5un和任何AST),或Cyp3A5和CYP2C19的代谢剂表型。中度至重度肝损伤(总胆红素~1.5×超音波加任何AST)对肝功能的影响 洛拉替尼 药物动力学是未知的 [参见 特定人群中的使用(8.6) , 8.7) ] .

严重肾损害的患者

在一次口服100毫克洛布雷纳后, 洛拉替尼 自动控制系统 英弗 严重肾脏损害患者增加42% 元素元素 15~&30毫升/分钟,由鸡冠球估计)与正常肾功能(cl)比较 元素元素 超过90毫升/分钟,按高脚架估算)。的药动学 洛拉替尼 尚未对需要血液透析的晚期肾病患者进行研究。

药物相互作用研究

临床研究和模式认知方法

强效CP3Aa诱导剂对 洛拉替尼 : 利福平(一种强大的Cyp3A诱导剂,也能激活PXR)600毫克,每天一次,为期8天(第1天至第8天),在第8天与单一口服100毫克剂量的洛布雷纳联合服用,降低了平均水平 洛拉替尼 自动控制系统 英弗 85%和c 最大值 上升了76%。2至4级的ALT或AST在3天内增加。4级或AST上升发生在50%,3级或AST上升发生在33%,2级或AST上升发生在8%的受试者。ALT和AST在7至34天内恢复到正常限额内(中位数15天) [参见 药物相互作用(7.1) ] .

中度Cyp3A诱导剂对 洛拉替尼 : 莫达非尼(中等Cyp3A诱导剂) 英弗 减少23%c 最大值 一次口服100毫克洛布雷纳剂量的22% [参见 药物相互作用(7.1) ] .

强效Cyp3A抑制剂对 洛拉替尼 : 伊曲康唑(一种强Cyp3A抑制剂) 英弗 增加42%和增加c 最大值 口服100毫克洛布纳剂量的24% [参见 药物相互作用(7.1) ] .

氟康唑对 洛拉替尼 : 氟康唑可增加稳定状态的奥耳C 头 和C 最大值 属于…的 洛拉替尼 每日一次口服100毫克洛布雷纳,每日一次口服200毫克氟康唑,分别增加59%和28% [参见 药物相互作用(7.1) ] .

中度cyp3A抑制剂对 洛拉替尼 : 对稳定状态没有临床意义 洛拉替尼 药物动力学是预测当使用与维拉帕米或红霉素。

的影响 洛拉替尼 在cyp3A衬底上: 每天口服150毫克,持续15天 英弗 增加64% 最大值 一次口服2毫克咪唑安定(敏感Cyp3A底物)的50% [参见 药物相互作用(7.2) ] .

的影响 洛拉替尼 在cyp2b6衬底上: 每天口服100毫克,持续15天 英弗 25%和c 最大值 由一个口服的100毫克剂量的丙酮(敏感的Cyp2B6底物)的27%。

的影响 洛拉替尼 在Cyp2C9衬底上: 每天口服100毫克,持续15天 英弗 43%和c 最大值 由单一口服100毫克剂量的托林丁胺(一种敏感的Cyp2C9底物)的15%。

的影响 洛拉替尼 关于UGT1A衬底: 每天口服100毫克,持续15天 英弗 45%和c 最大值 由一次口服100毫克对乙酰氨酚(UGT1A底物)的28%。

的影响 洛拉替尼 关于p-gp基板: 每天口服100毫克,持续15天 英弗 增长67% 最大值 用单次口服的60毫克氟芬那定剂量的63%(P-Gp底物) [参见 药物相互作用(7.2) ] .

还原剂对酸的影响 洛拉替尼 :同时使用质子泵抑制剂雷贝拉唑,没有临床意义上的影响 洛拉替尼 药物动力学。

体外研究

的影响 洛拉替尼 有关细胞蛋白酶: 洛拉替尼 是一种时间依赖性抑制剂,也是CP3AA的诱导剂,激活PXR,体内的净效应是诱导。 洛拉替尼 诱导CY2B6并激活人类本构雄蕊受体(CAR)。 洛拉替尼 主要循环代谢物,M8,不抑制CYP1A2,CP2B6,CP2C8,CYP2C19,或CYP2D6。M8不抑制cyp3A。

M8不诱导CYP1A2、CP2B6或CP3A。

对…的影响 洛拉替尼 on UDP-glucuronosyltransferase (UGT): 洛拉替尼 and M8 do not inhibit UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, or UGT2B15.

的影响 洛拉替尼 关于运输系统: 洛拉替尼 是一种P-GP抑制剂,激活PXR(诱导P-GP的电位),体内的净效应是诱导。 洛拉替尼 抑制有机阳离子转运蛋白(OCT)1,有机阴离子转运蛋白(OAT)3,多种药物和毒素挤压蛋白(MAT)1,以及肠道乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。 洛拉替尼 不抑制有机阴离子转运多肽(OATP)1b1,OAT1B3,OAT1,OCT2,MAT2,或系统性BCRP。M8不抑制P-Gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MAT1或MATE2K。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

尚未进行致癌性研究。 洛拉替尼 . 洛拉替尼 人淋巴母细胞TK6细胞的体外培养无中性激素,大鼠骨髓微核形成阳性。 洛拉替尼 在体外细菌逆转突变(AMES)试验中没有诱变作用。

没有进行专门的生育研究。 洛拉替尼 .在重复剂量毒性研究中,男性生殖器官的研究结果分别出现在大鼠和狗的睾丸、附睾和前列腺重量较低;睾丸管状变性/萎缩;前列腺萎缩;和/或附睾炎,分别为15毫克/千克/天和7毫克/千克/日(分别约8次和2次人类接触100毫克的推荐剂量,以奥耳浓度为基础)。对男性生殖器官的影响是可逆的。

13.2动物毒理学和(或)药理学

动物腹部肿胀,皮疹,胆固醇和甘油三酯增加。这些结果伴随着肝脏胆管的增生和扩张,以及大鼠和狗在15毫克/千克/日和2毫克/千克/日的胰腺腺泡萎缩(根据澳大利亚标准,人类按100毫克建议剂量的接触量分别约为8倍和0.5倍)。所有影响在恢复期内是可逆的。

14临床研究

以前未治疗的ALK阳性转移性NSCLC(冠区研究)

通过开放标记、随机化、主动控制、多中心研究(研究B7461006;CNT03052608),确定洛布雷纳治疗尚未接受系统治疗的ALK阳性NSCLC患者的疗效。患者需要有0-2和ALK阳性的NSCLC的ECOG表现状态,这是由文塔纳alk(D5F3)cdx分析所确定的。神经系统稳定的患者治疗或未治疗的无症状的中枢神经系统转移,包括细脑膜转移,符合条件。患者必须完成放疗,至少两周(立体定向或部分放疗)或4周(全脑放疗)前随机化。患有严重急性或慢性精神疾病的病人,包括最近(在过去一年内)或主动自杀的想法或行为,排除在外。

患者随机1:1接受洛布雷纳100毫克口服每日一次或克里索提尼250毫克口服每日两次。随机化按民族划分(亚洲与亚洲。以及是否有氯化萘转移。对这两只手臂的治疗一直持续到疾病发展或无法接受的毒性。主要的疗效指标是无进展生存率(PFS),由盲目独立中央审查(BICR)根据反应评价标准(RECSTER)1.1(V1.1)确定。其他的疗效指标是BICR的整体生存率和肿瘤评估相关数据,包括整体反应率和反应持续时间。在基线有可测量的中枢神经系统转移的患者中,其他结果指标为BICR的颅内整体反应率和颅内反应持续时间。

共有296名患者被随机分为洛布雷纳(n=149)或克里佐替尼(n=147)。整体研究人群的人口特征是:中位数年龄59岁(范围:26至90岁)、年龄在65岁以上(35%)、女性59%、白人49%、亚裔44%和黑人0.3%。在96%的患者中,基线ECOG表现为0或1。大多数患者患有腺癌(95%),从不吸烟(59%)。26%的患者(n=78)存在中枢神经系统转移瘤:其中30人有可测量的中枢神经系统病变。

由BICR评估的B7461006研究结果的功效在表6和图1中总结。结果表明,在克里索提尼臂上,洛布雷纳臂的PFS有显著改善。在数据截止点OS数据还不成熟。

表6B7461006研究的疗效结果

简称:CI=置信区间;n=患者人数;n=不可估量;PFS=进展自由生存。

*基于布鲁克梅耶和克劳利方法。

†基于考克斯比例危害模型的危害率。

‡基于一级分层逻辑等级测试的p值。

§基于二项分布的精确方法。

图1:BICR在B7461006(皇冠)研究中绘制的卡普兰-迈耶无进展生存地图

根据BICR的评估,对30例基线中枢神经系统可测量病变患者的颅内反应率进行了预先确定的探索性分析,结果总结于表7。

表7冠部可测量颅内病变患者颅内反应率

简称:CI=置信区间;n/n=患者人数。

*基于二项分布的精确方法。

以前用ALK激酶抑制剂治疗的ALK阳性转移性NSCLC

洛布雷纳的疗效在一个亚群ALK阳性转移性NSCLC患者中得到了证实,这些患者以前接受过一种或多种ALK激酶抑制剂治疗,这些抑制剂被用于一项非随机、剂量测定和活动估计、多因素、多中心研究(研究B7461001;CNT01970865)。该亚群中的患者需要有至少一个可测量的靶点病变的转移疾病,根据恢复的V1.1,ECOG的表现状态为0-2,并记录了荧光原位杂交(FISE)法或免疫组织化学(IHC)法测定的ALK在肿瘤组织中的重排,并每天口服100毫克。无症状的中枢神经系统转移患者,包括在研究进入前两周内类固醇使用稳定或减少的患者,都符合条件。严重,急性的病人,或慢性精神病,包括自杀的想法或行为被排除在外。此外,对于ALK阳性转移性NSCLC患者,每个组群都有明确的预先治疗的范围和类型(参见 表8 )。主要的疗效指标是OR和颅内OR,根据雷西斯特V1.1的评估,由独立中央审查(ICR)委员会评估。数据被汇集到表8所列的所有分组。其他有效性结果的测量方法包括,和颅内畸形。

表8各分组共有215名患者登记。按先前治疗的类型和范围分列的患者分布情况见表8。215例患者的人口学特征是:59%为女性,51%为白人,34%为亚裔,中位数年龄为53岁(29至85岁),18%的患者超过65岁。在96%的患者中,基线ECOG表现为0或1。所有患者都有转移疾病,95%的患者有腺癌。经ICR鉴定的脑转移在69%的患者中存在;其中60%的患者在脑中接受过辐射,60%(n=89)的患者在每个ICR中有可测量的疾病。

表8先前治疗的ALK阳性转移性NSCLC在B7461001中的治疗范围

简称:ALK=间变性淋巴瘤激酶;NSCLC=非小细胞肺癌。

*在转移环境中进行化疗。

B7461001研究的效果摘要见表9和表10。

表9B7461001研究的疗效结果

简称:CI=信心间隔;n=患者人数。

*独立中央审查。

†基于二项分布的精确方法。

‡使用卡普兰-迈耶方法估算。

表10总结了B7461001研究的89名患者的颅内OR和中枢神经系统转移反应的持续时间,这些患者的中枢神经系统的基线可测量的病变根据雷斯特V1.1进行了评估。其中,56名(63%)患者在接受脑放疗前,包括42名患者(47%),他们在开始接受洛布雷纳治疗前至少6个月完成了脑放疗治疗。

表10B7461001研究中可测量颅内病变患者的颅内反应率

简称:CI=信心间隔;n=患者人数;n=未达到。

*独立中央审查。

†基于二项分布的精确方法。

‡使用卡普兰-迈耶方法估算。

在以先前治疗定义的亚组进行的探索性分析中,对洛布雷纳的反应率为:

•在119名患者中,OR=39%(95%CI:30,48),这些患者服用了克瑞佐替尼和至少一种其他的ALK抑制剂,不管是否事先进行化疗

•在13位接受阿莱克替尼作为唯一的ALK抑制剂的患者中,OR=31%(95%CI:9,61),不管是否有先前的化疗

•在13位接受塞里提尼布作为其唯一的ALK抑制剂的患者中,OR=46%(95%CI:19,75),不管是否事先进行化疗

供应/储存和装卸

表11说明了洛布雷纳的现有优势和包件配置:

表11.洛布雷纳药片

在20°C至25°C(68°F至77°F)时储存;允许15°C至30°C(59°F至86°F)之间的偏移[见USP受控室温]。

17个病人咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

同时使用强CP3Aa诱导剂有严重肝中毒的风险

告知患者潜在的肝中毒风险,同时使用强Cyp3A诱导剂。

建议病人告知其医护人员他们正在服用的所有药物,包括处方药、非处方药、维生素和草药制品(例如。,圣。约翰草) [参见 警告和预防措施(5.1) ] .

中枢神经系统效应

建议患者在出现新的或恶化的中枢神经系统症状时通知其医护人员 [参见 警告和预防措施(5.2) ] .

高脂血症

告知患者在治疗期间血清胆固醇和甘油三酯将被监测。建议病人可能需要启动或增加降脂剂的剂量 [参见 警告和预防措施(5.3) ] .

心室阻滞

告知患者房室阻滞的风险。建议病人立即与医疗机构联系,报告新的或恶化的心脏症状 [参见 警告和预防措施(5.4) ] .

间质性肺病/肺炎

告知病人严重ILD/肺炎的危险。建议病人立即与医护人员联络,报告新的或恶化的呼吸系统症状 [参见 警告和预防措施(5.5) ] .

高血压

告知患者高血压的危险,并及时向其医疗机构报告高血压的征象或症状。建议高血压患者在使用洛布雷纳治疗期间可能需要启动或调整抗高血压药物。 [参见 警告和预防措施(5.6) ] .

高血糖

告知患者新的或恶化的高血糖风险和需要定期监测葡萄糖水平。建议新出现的高血糖患者在治疗洛布雷纳期间,可能需要启动抗高血糖药物。告知糖尿病或葡萄糖不耐症患者,在治疗洛布雷纳期间可能需要调整抗高血糖药物。 [参见 警告和预防措施(5.7) ] .

胎儿毒性

建议女性注意胎儿的潜在危险。建议女性告知其医疗服务提供者已知或怀疑怀孕 [参见 警告和预防措施(5.8) , 特定人群中的使用(8.1) ] .

建议有生殖潜能的女性在接受洛布雷纳治疗期间和最后剂量后至少6个月内使用有效的非激素避孕方法 [参见 特定人群中的使用(8.3) ] .

建议有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受洛布雷纳治疗期间和在最后剂量后至少3个月内使用有效的避孕方法 [参见 特定人群中的使用(8.3) , 非临床毒理学(13.5) ] .

哺乳

建议妇女在接受洛布雷纳治疗期间不要母乳喂养,并在最后剂量后7天内不要母乳喂养。 [参见 特定人群中的使用(8.2) ] .

不生育

告诉有生殖潜能的雄性,罗布雷纳可能暂时损害生育力 [参见 特定人群中的使用(8.3) , 非临床毒理学(13.5) ] .

该产品的标签可能已经更新。有关最新处方资料,请浏览 .有关罗布雷纳的医疗资料,请浏览 www.pfizermedinfo.com or call 1‑800-438-1985.

LAB-1162-6.0

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NDC0069-0227-01

洛布雷纳 ®

( 洛拉替尼 )药片

25毫克

30片

仅限Rx

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洛布雷纳 ®

( 洛拉替尼 )药片

100毫克

30片

仅限Rx

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本说明书来源于：美国FDA

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Lorbrena®

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