相信癌友们近几年来没少听到“双抗类抗肿瘤药物”的说法，大家都知道单克隆抗体目前已在晚期实体瘤及血液肿瘤中广泛应用[1]。但是双抗类抗肿瘤药物又是什么东西？相较于单抗类药物，会达到1+1＞2的效果吗？

双抗类药物的“诞生”

双抗，全称“双特异性抗体”（BsAb），1960年，由Nisonoff与其合作者首次提出双特异性抗体的原始概念，只是由于技术的不成熟，迟迟未能应用[2]。  

近些年，单克隆抗体药物蓬勃发展，单克隆抗体抑制肿瘤的细胞转导通路，与恶性肿瘤细胞靶向受体结合致其凋亡并通过放射毒性或细胞毒性杀伤肿瘤细胞。代表性单抗有靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐珠单抗、靶向表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗[3]等。

但随着研究的深入，科学家们发现了肿瘤发生与发展与多个靶点（如免疫检查点、肿瘤相关抗原等）通路有关，因此接受单一抗体治疗的患者可能会产生对治疗无应答或产生抗药性。于是研究者们开始将单抗药物联合使用，相比单抗，联合用药可以获得更高的缓解率，但毒性也相对较大，双特异性抗体（BsAb）亦应运而生[4]。

与单抗相比，双抗真的能做到“以一敌二”吗？

双抗通过将两个抗体以化学偶联、重组DNA或细胞融合的方式相组合，从而能同时特异性结合两个不同抗原表位。具有两种特异性抗原的结合位点，意味着可以同时针对两种靶点，可以像PD-1这样的免疫检查点，也可以是其他作用的靶点。

我们可能会下意识认为，双抗展现出来的临床优势是因为比单抗多了一个靶点，但实际上不仅仅如此，双抗并非简单的靶点叠加，而是做到了在增效的同时减毒[4]。

与单抗相比，双抗能够：

分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫细胞等效应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用；

可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应；

或者结合同一免疫细胞上不同的免疫调节抗原，同时阻断/激活下游免疫信号通路，抑制或激活免疫细胞。

这种具有双功能的重组抗体作为治疗肿瘤的药物理论上具有比单抗药物更高的疗效，发挥1+1>2的作用[4]。

双抗类抗肿瘤药物面临的挑战

双抗类抗肿瘤药物与单一靶点单抗相比具有独特优势，具有更强的靶点结合、抑制和免疫功能，具有疗效和安全性优势。但是双抗类药物也有劣势：大部分双抗类药物还处于临床研究阶段，一线治疗的数据还不充分，当前临床主要用于耐药后的“尝试”，另外，作为“最新的治疗”，价格昂贵，医保尚未覆盖。

双抗药物适用于哪些肿瘤患者？获批上市情况如何？

截止到2023年9月份，全球已获批13款双抗药物（包括已退市的）。获批的双抗药物涉及的靶点多样，包括CD3、CD19、EGFR、cMET、PD-1、CTLA-4和BCMA等。

中国获批上市的有3种，包括博纳吐单抗、艾美赛珠单抗、卡度尼利单抗（唯一双免的双抗）。适应症包括宫颈癌、非小细胞肺癌、胃癌、血液瘤、多发性骨髓瘤、血友病等[5]。  

图1 全球获批上市的双抗药物

从单一药物方案到药物联合应用，从双药联合的“双免疫”、“双靶向”和“免疫+靶向”，到通过单一药物达到相似疗效的“双抗”等多种模式，我们坚信，未来必将涌现出更多疗效更为卓越的新药和创新方案，为癌症患者带来更长的生存期和更少的痛苦。

参考文献：

[1]Nisonoff A, Wissler FC, Lipman LN. Properties of the major component of a peptic digest of rabbit antibody. Science, 1960, 132(34 41): 1770-1771. doi: 10.1126/science.132.3441.

[2]宋媛媛,唐凌,夏琳,等.抗肿瘤双特异性抗体研究进展与临床研发关注要点[J].中国肺癌杂志,2022,25(09):684-688.

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