2017年9月15日，FDA加速批准了拜耳的PI3Kα和δ亚型抑制剂Aliqopa(copanlisib)上市，这是一项基于Ⅱ期临床试验的药物，用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤。

但是，在2014年7月，全球首个上市的PI3Kδ抑制剂Zydelig (idelalisib)在上市之初就带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。在2016年3月的临床研究中，甚至出现了感染相关的死亡不良事件，因此遭到FDA和EMA的警告和调查。生产公司Gilead随后也宣布暂停了Zydelig的所有临床研究，不再寻求将此药开发为血流肿瘤一线疗法的的研究。

至此，抗肿瘤的热门靶点PI3K被打入冷宫，Zydelig的毒性是因为靶点本身，还是药物的结构引起的呢？目前的机理尚不明确。FDA和EMA在对Zydelig审查后，指明医生不可以使用idelalisib治疗先前未经治的慢性淋巴细胞白血病患者，并建议所有经治疗的患者均需接受抗生素来预防感染。

PI3K抑制剂相对传统化疗药物，耐受性较好，但在临床上发现idelalisib在联用其他靶向或化疗药物在一线或二线中，出现了免疫介导的毒性和感染性并发症。所以，临床中建议医生不要将idelalisib作为一线药物等使用或者联用除了rituximab之外的其他药物。

一般来说，PI3K靶点迄今为止观察到的毒性归纳为三类：免疫介导毒性、骨髓移植和感染相关疾病等。一些药物会出现更多的副作用比如高血糖、高血压和精神相关疾病，特别是与非γ或δ亚型抑制剂。免疫介导引起的常见毒性是肺炎，肝炎和肠炎，下图总结了PI3K抑制剂常见的毒性。

注：当联合其他药物使用可能会扩大毒性；

神经相关毒性包括抑郁，焦虑等。

+ =不良反应发生率>10%

++ =3级以上不良反应发生率>10%

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